Tutkimus neoadjuvantti-nivolumabi- tai placebo Plus -kemoterapiasta, jota seuraa leikkaus ja adjuvanttihoito potilailla, joilla on leikattavissa oleva ESCC

1. Tausta Ruokatorven syöpä, maailman seitsemänneksi yleisin syöpä, aiheuttaa yli puolen miljoonan kuoleman vuosittain. ESCC:n, yleisimmän histologisen tyypin, ilmaantuvuus on pysynyt vakaana, kun taas ruokatorven ja ruokatorven risteyksen adenokarsinoomien ilmaantuvuus lisääntyy edelleen länsimaissa.

   Neoadjuvantisesta kemoradioterapiasta, jota seuraa leikkaus, on tullut hoidon standardi potilaille, joilla on paikallisesti edennyt resekoitava ruokatorven tai nivelsyöpä, erityisesti länsimaissa. Aasiassa (erityisesti Japanissa) nCT:tä pidetään hoidon standardina vaiheen II/III ESCC:ssä JCOG9204- ja JCOG9907-kokeiden perusteella. nCRT/nCT:n paremmuus pitkän aikavälin eloonjäämisen kannalta on vielä selvittämättä. Vaiheen II/III ESCC-potilaille, joilla on useita imusolmukkeiden asemia, nCT saattaa olla sopivampi sädehoidon esteettömyyden vuoksi.

   On vain rajoitetusti tutkimuksia preoperatiivisesta immuunitarkastuspisteen estämisestä yhdessä kemoterapian kanssa, jota seuraa leikkaus paikallisesti edenneen ESCC:n vuoksi. Siksi tässä tutkimuksessa on tarkoitus käyttää Nivolumabia 360 mg Q3W yhdistettynä tavalliseen kemoterapiaan neoadjuvanttihoitona.

2. Otoskoko Suunniteltu otoskoko on noin 81 koehenkilöä. Otoskokolaskelmat perustuvat keskuksemme (Fudanin yliopiston Zhongshanin sairaalan rintakirurgian osasto) neoadjuvanttihoidon kliinisen tutkimuksen tuloksiin.

   Viimeisen kahden vuoden aikana noin 85 % potilaista on voinut mennä leikkaukseen ja suorittaa koko hoitosuunnitelman, joka yhdistetään keuhkosyövän neoadjuvanttiimmunoterapian tuloksiin. Asymptoottisen menetelmän perusteella laskettuna 81 potilasta satunnaistetaan 2:1 Nivolumab/Chemo and Chemo -ryhmään, ja 80 %:n teholla on havaittavissa 21 %:n ero niiden potilaiden osuudessa, jotka saavuttavat pCR:n yksipuolisella α:lla 0,05. Olettaen, että pCR-aste on 25 % Nivolumab/Chemo-ryhmässä ja 4 % Chemo-ryhmässä. Kun otetaan huomioon 10 prosentin pudotusaste, 90 potilasta otetaan mukaan.

   Jokaiseen ryhmään voidaan lisätä 10-20 lisäainetta, kun perusteena on arvioitu toteutettavuus ja turvallisuus.

3. Tutkimusprosessi 3.1 Seulontajakso 1) Kasvaimen arviointi, mukaan lukien CT/MRI, PET/CT, endoskopia ja patologinen arviointi, tulee suorittaa 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

2) Seuraavat arvioinnit tulee tehdä 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista: demografiset tiedot, samanaikaiset sairaudet/hoito, täydellinen fyysinen tutkimus (mukaan lukien elintoiminnot, KPS-pisteet, pituus, paino ja hermoston fyysinen tutkimus), laboratoriotutkimukset (veri rutiini / biokemiallinen, ulosteen rutiini + piilevä veri, virtsan rutiini, hyytymistoiminto, kasvainmarkkerit, kilpirauhasen toiminta, hepatiitti B ja C markkerit, sydänlihaksen entsyymispektri, T-SPOT, HIV-vasta-aineet, EKG, kaikukardiografia ja raskaustestit (kaikille naisille, joilla vaihdevuodet ovat alle 12 kuukautta).

3) Potilaille, joilla epäillään tai tiedetään olevan vakava hengityssairaus tai joilla on merkittäviä hengitystieoireita, jotka eivät liity taustalla olevaan syöpään, tehdään keuhkojen toimintakokeita, mukaan lukien mutta ei rajoittuen spirometriatutkimukset ja keuhkojen hajaantumisen arviointi seulontajakson aikana sen määrittämiseksi, onko se aiheellista osallistua tähän tutkimukseen.

4) Kun kaikki seulontakohteet on suoritettu, tutkijan tulee käydä läpi tulokset/data, ja koehenkilöt voidaan ilmoittautua vasta, kun se on läpäissyt tarkastelun.

5) Tutkittavien on saatava kirjallinen tietoinen suostumus osallistua tiettyihin tutkimusvaiheisiin. (Katso alla oleva taulukko) 3.2 Hoitojakso Lähtötilanteen arviointi

1. Perustason tarkistus tehdään 7 päivän kuluessa tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta ja hoito tulee suorittaa 7 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.
2. Tee seuraavat arvioinnit viikon sisällä ennen hoitoa: elintoiminnot (lämpötila, verenpaine, syke), fyysinen tutkimus (mukaan lukien PS-pisteet, pituus, paino, kunkin järjestelmän fyysinen tutkimus), verirutiini/biokemiallinen tutkimus (mukaan lukien kreatiniinipuhdistuma) ), hyytymistoiminto, ulosteen rutiini ja piilevä veri, virtsan rutiini ja raskaustesti, kasvainmarkkerit, kilpirauhasen toiminta, hepatiitti B ja C markkerit, sydänlihaksen entsyymispektri, T-SPOT, HIV-vasta-aineet, EKG, sydämen ultraääni, keuhkojen toiminta.
3. Kun suoritat rutiininomaista veri-/biokemiallista tutkimusta, ota 10 ml verinäytteitä ctDNA-, TCR-Seq- ja muita analyysejä varten ja ota tarvittaessa kudosnäytteitä lisäkokeita varten.
4. Yllä olevan aikataulun mukaan, jos seulontajaksolla on jo laboratoriotutkimuksia, voidaan apututkimuksia käyttää lähtökohtana 7 vrk ennen neoadjuvanttihoidon aloittamista, eikä testejä tarvitse toistaa.
5. Ota rintakehän TT, PET/TT ja endoskopia tuumorin arvioinnin perustana seulontajakson aikana.

Kun kaikki seulontatoimet ja lähtötilanteen arvioinnit on suoritettu, sponsorin määrittelemiä kelpoisia potilaita hoidetaan lääkkeillä, eikä hoitovaihtoehtoja saa muuttaa tutkimuksen aikana. Kun tutkija on arvioinut ensimmäisen taudin etenemisen RECISTin perusteella, hoitoa voidaan jatkaa, jos on näyttöä "pseudoprogressiosta" ja sponsorin suostumus ja potilaan suostumuslomake uudelleen allekirjoituksella.

Turvallisuutta arvioidaan koko tutkimuksen ajan tarkkailemalla AE/SAE-arvoja (toksisuusasteet on määritetty National Cancer Instituten Common Criteria for Adverse Events Terminologyn [NCI-CTCAE] version 5.0 mukaisesti) ja laboratoriotuloksia. Turvallisuusarvioinnissa käytetään myös elintoimintoja, fyysistä tutkimusta, muutoksia ECOG-pisteissä, EKG-tuloksia ja muita testejä.

3.3 Seurantajakso tutkimushoidon jälkeen

1. Seuraa määrättynä aikana (suositeltu fyysinen tutkimus, kasvainmerkit, rintakehän TT ja PET/TT). Jos potilaalla on merkkejä uusiutumisesta (kuten siihen liittyviä kliinisiä ilmenemismuotoja), hoidon aikana suoritetaan lisäkasvainarviointeja; mahdolliset uusintaleikkaukset ja/tai lisäsyövän hoidot on myös dokumentoitu.
2. Seurantajakson aikana ilman kasvaimen uusiutumista muita sytotoksisia aineita ei sallita.
3. Tarkastus voidaan suorittaa ± 4 viikon kuluessa määritetystä päivämäärästä.
4. Potilaan uusiutumista ja eloonjäämistä seurataan potilaan kuolemaan saakka, viimeiseen päivään, jolloin potilaan tiedetään selviytyvän, tai vuoden kuluttua ensisijaisesta tehokkuusanalyysistä.

4. Haittavaikutukset 4.1 VAKAVAT HAITTATAPAHTUMAT KERÄÄMINEN JA RAPORTOINTI Kaikista vakavista haittatapahtumista (SAE), jotka ilmenevät tutkittavan kirjallisen suostumuksen jälkeen osallistua tutkimukseen 100 päivän ajan annostelun keskeyttämisen jälkeen, on ilmoitettava BMS Worldwide Safetylle riippumatta siitä, liittyvätkö ne asiaan vai eivät. opiskelemaan huumeita. Tarvittaessa on kerättävä SAE-oireet, jotka liittyvät mihin tahansa seurantaprotokollan mukaiseen menettelyyn (esim. seuranta-ihobiopsiaan).

4.2 EI-VAKAVAT HAITTATAPAHTUMAT KERÄÄMINEN JA RAPORTOINTI Ei-vakavien AE-tietojen kerääminen tulee aloittaa, kun tutkittava on antanut kirjallisen suostumuksensa tutkimukseen osallistumiseen. Kaikki ei-vakavat haittatapahtumat (ei vain ne, jotka katsotaan hoitoon liittyviksi) tulee kerätä jatkuvasti hoitojakson aikana ja vähintään 100 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Ei-vakavia haittavaikutuksia on seurattava ratkaisemiseksi tai vakauttamiseksi tai raportoitava vakavaksi haittavaikutukseksi, jos ne muuttuvat vakaviksi. Seurantaa tarvitaan myös ei-vakavien haittavaikutusten yhteydessä, jotka aiheuttavat tutkimuslääkkeen käytön keskeyttämisen tai lopettamisen, sekä niitä, jotka ovat paikalla tutkimushoidon lopussa.

Ei-vakavat haittatapahtumat (AE) on toimitettava BMS:lle koottuna väli- tai loppututkimusraporttien kautta sopimuksessa määritellyllä tavalla tai, jos se on lainsäädännöllinen vaatimus [esim. IND US -tutkimus] osana vuosittaista raportointivaatimusta.

4.3 LABORATORIOKESTIEN POIKKEUKSET Kaikki tutkimuksen osana kerätyt laboratoriotestien tulokset tulee kirjata laitoksen menettelyjä noudattaen. Testitulokset, jotka muodostavat SAE:n, tulee dokumentoida ja raportoida BMS:lle sellaisenaan.

Seuraavat laboratoriopoikkeamat tulee dokumentoida ja raportoida asianmukaisesti:

mikä tahansa laboratoriotestitulos, joka on kliinisesti merkittävä tai täyttää SAE:n määritelmän, mikä tahansa laboratoriopoikkeavuus, joka vaati osallistujalta tutkimuslääkkeen käytön keskeyttämistä tai minkä tahansa laboratoriopoikkeavuuden keskeyttämisen, joka vaati koehenkilöltä erityistä korjaavaa hoitoa.

4.4 MUUT TURVALLISUUSOHJEET Kaikki merkittävät heikkenemiset, jotka havaitaan väli- tai viimeisten fyysisten tarkastusten, EKG-, röntgen- ja muiden mahdollisten turvallisuusarviointien aikana, riippumatta siitä, vaaditaanko protokolla näitä toimenpiteitä vai ei, tulee myös kirjata ei-vakavaksi tai vakavaksi. AE tarvittaessa ja raportoitu vastaavasti.

5. Tutkimusaineiston tilastollinen analyysi 5.1 Tilastoohjelmisto Kaikki tilastolliset analyysit lasketaan SPSS 24.0 tilastoanalyysiohjelmiston ohjelmointia käyttäen.

5.2 Kuvailevat tilastot Jatkuvat tiedot: tapausten lukumäärä (puuttuvien tapausten määrä), keskiarvo, mediaani, keskihajonta, P25, P75, minimi ja maksimi; Kategoriset tiedot: taajuus ja vastaavat prosenttiosuudet. Ensisijaisen turvallisuuden päätetapahtuman osalta laske 95 % CI prosenttiosuuden lisäksi.

5.3 Tilastollinen päättely Kaikki tilastolliset testit ovat kaksipuolisia. P-arvoja, jotka ovat pienempiä kuin 0,05, pidetään tilastollisesti merkittävinä. Luottamusväli (CI) on 95 %.

Primaarisen päätepisteen tilastollinen analyysi: pCR-luvut lasketaan niiden koehenkilöiden osuutena analyysipopulaatiossa, joilla on täydellinen vaste leikkauksen jälkeisessä patologiassa.

Perustason muuttujien ja toissijaisten päätepisteiden tilastollinen analyysi: 3 vuoden OS-luvut kahdessa hoitohaarassa lasketaan Kaplan-Meier-menetelmällä ja niitä verrataan log rank -testillä. Coxin suhteellista vaaramallia käytetään selviytymisestä riippumattomien tekijöiden arvioimiseen. Jatkuvat muuttujat tutkittiin riippumattoman otoksen t-testillä tai Wilcoxonin rank-sum-testillä, ja kategorisia muuttujia verrattiin Pearsonin khin neliötestillä, Fisherin eksaktilla testillä tai CMH-khin neliötestillä tarpeen mukaan.

5.4 Poistuneiden potilaiden analyysi Mukaan otettujen, poistettujen, poistettujen, suoritettujen potilaiden lukumäärä ja jokaisen analyysisarjan lukumäärä luetellaan.

6. Tutkimusetiikka 6.1 Paikalliset määräykset / Helsingin julistus. ihmisoikeuksista. Tutkimuksessa on noudatettava tiukasti "ICH:n hyvän kliinisen käytännön ohjeistusta" ICH:n kolmikantaohjetta (tammikuu 1997) tai paikallista lakia sen mukaan, kumpi on tiukempi.

6.2 Eettisen toimikunnan tarkastus Tämä pöytäkirja, kirjallinen tietoinen suostumus ja suoraan aiheeseen liittyvät tiedot on toimitettava eettiselle toimikunnalle, ja muodollinen tutkimus voidaan suorittaa vasta saatuaan kirjallisen luvan eettiseltä toimikunnalta. Tutkijan tulee toimittaa vuosittain tutkimusraportti eettiselle toimikunnalle vähintään kerran vuodessa (tarvittaessa). Kun tutkimus keskeytetään ja/tai päättyy, tutkijan on ilmoitettava siitä kirjallisesti eettiselle toimikunnalle; tutkijan on viipymättä ilmoitettava kaikista muutoksista eettiselle toimikunnalle (kuten pöytäkirjan muutokset ja/tai tietoinen suostumus) eettiselle toimikunnalle, ja Näitä muutoksia ei saa toteuttaa ennen kuin komissio on hyväksynyt, lukuun ottamatta muutoksia, jotka on tehty ilmeisten ja aiheeseen kohdistuvia välittömiä riskejä. Tällaisissa tapauksissa eettiselle toimikunnalle ilmoitetaan asiasta.

6.3 Tietoinen suostumus Tutkijan on toimitettava tutkittavalle tai hänen lailliselle edustajalleen eettisen toimikunnan hyväksymä helposti ymmärrettävä tietoinen suostumuslomake ja annettava tutkittavalle tai hänen lailliselle edustajalleen riittävästi aikaa harkita tutkimusta. Koehenkilöitä ei saa rekisteröidä ennen kuin on saatu allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus. Osallistujan osallistumisen aikana tutkittavalle toimitetaan kaikki päivitetyt versiot tietoisesta suostumuksesta ja kirjalliset tiedot. Tietoon perustuva suostumuslomake on säilytettävä tärkeänä kliinisen tutkimuksen asiakirjana myöhempää käyttöä varten.

7. Lääkkeiden ja näytteiden hoito 7.1 Koelääkkeiden hallinta 7.1.1 Säilytys Nivolumabi-injektio on kirkasta tai opalisoivaa, väritöntä tai vaaleankeltaista nestettä, ja siinä saattaa olla pieniä (harvinaisia) hiukkasia. Jaettu 40 mg / 4 ml ja 100 mg / 10 ml kahteen erittelyyn. Säilytä ja kuljeta 2-8 ℃ valolta suojattuna, ei saa jäätyä.

7.1.2 Varaston Nivolumab toimittaa sponsori. Tutkimuskeskus vahvistaa nivolumabin vastaanoton interaktiivisen palauteteknologian (IRT) avulla ja vahvistaa kuljetusolosuhteet ja sisällön. Kuljetuksen aikana vahingoittuneet tai kadonneet lääkkeet korvataan. Nivolumabi käsitellään tutkimuskeskuksessa tutkimuskeskuksen tavanomaisten toimintatapojen mukaisesti tai palautetaan sponsorille asianmukaisin asiakirjoineen. Tutkimuskeskuksen menetelmä lääkkeen tuhoamiseksi tulee hyväksyä sponsorin toimesta. Tutkimuskeskuksen on hankittava toimeksiantajalta kirjallinen lupa ennen lääkkeen tuhoamista ja lääkkeen tuhoaminen on kirjattava asianmukaiselle lomakkeelle. Tarkat tiedot kaikista vastaanotetuista, jaetuista, palautetuista ja hävitetyistä lääkkeistä tulee kirjata tutkimuskeskuksen lääkevarastolokiin.

7.2 Näytteiden hallinta Perustilan patologiset näytteet ja potilaiden verinäytteet, kirurgiset patologiset näytteet numeroidaan ja säilytetään asianmukaisesti sairaalamme patologian laboratoriossa.

8. Luottamuksellisuustoimenpiteet Tämän hankkeen tutkimuksen tuloksia voidaan julkaista lääketieteellisissä aikakauslehdissä, mutta pidämme potilastiedot luottamuksellisina lain edellyttämällä tavalla, eikä potilaiden henkilötietoja vuoda, ellei asiaankuuluva laki sitä vaadi. Tarvittaessa valtionhallinnon osastot ja sairaaloiden eettiset toimikunnat ja niihin liittyvä henkilöstö voivat tarkastella potilastietoja tarpeen mukaan.