Studie zu neoadjuvanter Nivolumab- oder Placebo-Plus-Chemotherapie, gefolgt von einer Operation und adjuvanten Behandlung bei Patienten mit resezierbarem ESCC

1. Hintergrund Speiseröhrenkrebs, die siebthäufigste Krebsart weltweit, ist jedes Jahr für mehr als eine halbe Million Todesfälle verantwortlich. Die Inzidenz von ESCC, dem häufigsten histologischen Typ, ist stabil geblieben, während die Inzidenz von Adenokarzinomen des Ösophagus und des gastroösophagealen Übergangs in den westlichen Ländern weiter zunimmt.

   Die neoadjuvante Radiochemotherapie mit anschließender Operation ist vor allem in den westlichen Ländern zu einem Behandlungsstandard für Patienten mit lokal fortgeschrittenem, resezierbarem Ösophagus- oder Saumkrebs geworden. In Asien (insbesondere Japan) gilt nCT als Behandlungsstandard für ESCC im Stadium II/III, basierend auf den Studien JCOG9204 und JCOG9907. Die Überlegenheit von nCRT/nCT im Hinblick auf das Langzeitüberleben muss noch geklärt werden. Für ESCC-Patienten im Stadium II/III mit Lymphknotenbefall an mehreren Stationen könnte nCT besser geeignet sein, wenn die Strahlentherapie nicht zugänglich ist.

   Es gibt nur begrenzte Studien zu präoperativen Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von einer Operation für das lokal fortgeschrittene ESCC. Daher beabsichtigt diese Studie, Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie als neoadjuvantes Therapieschema zu verwenden.

2. Stichprobengröße Die geplante Stichprobengröße beträgt ca. 81 Probanden. Die Berechnungen der Stichprobengröße basieren auf den Ergebnissen der klinischen Forschung zur neoadjuvanten Therapie in unserem Zentrum (Abteilung für Thoraxchirurgie, Zhongshan-Krankenhaus, das der Fudan-Universität angegliedert ist).

   In den letzten zwei Jahren konnten sich etwa 85 % der Patienten einer Operation unterziehen und den gesamten Behandlungsplan abschließen, kombiniert mit den Ergebnissen der neoadjuvanten Immuntherapie bei Lungenkrebs. Wie auf der Grundlage einer asymptotischen Methode berechnet, werden 81 Patienten im Verhältnis 2:1 in die Nivolumab/Chemo- und die Chemo-Gruppe randomisiert, mit einer Power von 80 %, um einen Unterschied von 21 % im Anteil der Patienten zu erkennen, die einen pCR bei einem einseitigen α von 0,05 erreichen , unter der Annahme einer pCR-Rate von 25 % in der Nivolumab/Chemo-Gruppe und 4 % in der Chemo-Gruppe. Unter Berücksichtigung einer Droprate von 10 % werden 90 Patienten aufgenommen.

   10-20 weitere Probanden können jeder Gruppe nach der Bewertung der Machbarkeit und Sicherheit als Begründung hinzugefügt werden.

3. Forschungsprozess 3.1 Screening-Zeitraum 1) Die Tumorbeurteilung, einschließlich CT/MRT, PET/CT, Endoskopie und pathologische Beurteilung, sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden.

2) Folgende Erhebungen sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden: demografische Daten, Begleiterkrankungen/Behandlung, vollständige körperliche Untersuchung (einschließlich Vitalzeichen, KPS-Score, Größe, Gewicht und körperliche Untersuchung des Nervensystems), Laboruntersuchungen (Blut Routine / biochemisch, Stuhlroutine + okkultes Blut, Urinroutine, Gerinnungsfunktion, Tumormarker, Schilddrüsenfunktion, Hepatitis B- und C-Marker, myokardiales Enzymspektrum, T-SPOT, HIV-Antikörper), Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiographie und Schwangerschaftstests (für alle Frauen mit Wechseljahren unter 12 Monaten).

3) Lungenfunktionstests werden an Patienten durchgeführt, bei denen eine schwere Atemwegserkrankung vermutet wird oder bekannt ist oder die signifikante Atemwegssymptome haben, die nicht mit dem zugrunde liegenden Krebs zusammenhängen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Spirometrietests und die Beurteilung der Lungenstreuung während des Screeningzeitraums, um festzustellen, ob dies der Fall ist geeignet, an dieser Studie teilzunehmen.

4) Nach Abschluss aller Screening-Elemente muss der Forscher die Ergebnisse / Daten überprüfen, und die Probanden können erst nach bestandener Überprüfung eingeschrieben werden.

5) Die Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung einholen, um an bestimmten Forschungsschritten teilnehmen zu können. (Siehe nachstehende Tabelle) 3.2 Behandlungszeitraum Ausgangsbeurteilung

1. Die Baseline-Überprüfung wird innerhalb von 7 Tagen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung durchgeführt, und die Behandlung muss innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung durchgeführt werden.
2. Führen Sie innerhalb von 1 Woche vor der Behandlung die folgenden Bewertungen durch: Vitalfunktionen (Temperatur, Blutdruck, Herzfrequenz), körperliche Untersuchung (einschließlich PS-Wert, Größe, Gewicht, körperliche Untersuchung jedes Systems), Blutroutine / biochemische Untersuchung (einschließlich Kreatinin-Clearance-Berechnung). ), Gerinnungsfunktion, Stuhlroutine und okkultes Blut, Urinroutine und Schwangerschaftstest, Tumormarker, Schilddrüsenfunktion, Hepatitis B- und C-Marker, myokardiales Enzymspektrum, T-SPOT, HIV-Antikörper, EKG, Herzultraschall, Lungenfunktion.
3. Entnehmen Sie bei routinemäßigen Blut-/biochemischen Untersuchungen 10 ml Blutproben für ctDNA, TCR-Seq und andere Analysen und nehmen Sie bei Bedarf Gewebeproben für weitere Experimente.
4. Wenn in der Screening-Periode bereits Labortests durchgeführt wurden, können die Hilfstests gemäß dem oben genannten Schema innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der neoadjuvanten Therapie als Baseline verwendet werden, und es besteht keine Notwendigkeit, die Tests zu wiederholen.
5. Nehmen Sie das Thorax-CT, PET/CT und die Endoskopie als Grundlage für die Tumorbewertung während des Screening-Zeitraums.

Nach Abschluss aller Screening-Aktivitäten und Baseline-Bewertungen werden vom Sponsor identifizierte geeignete Patienten mit Medikamenten behandelt, und die Behandlungsoptionen dürfen während der Studie nicht geändert werden. Nach der ersten Bewertung des Krankheitsverlaufs durch den Prüfarzt anhand von RECIST kann die Behandlung fortgesetzt werden, wenn ein Hinweis auf eine „Pseudoprogression“ vorliegt und die Zustimmung des Sponsors und die erneute Unterzeichnung der Einwilligungserklärung durch den Patienten vorliegen.

Die Sicherheit wird während der gesamten Studie bewertet, indem AE/SAE (Toxizitätsgrade werden gemäß den Common Criteria for Adverse Events Terminology [NCI-CTCAE] Version 5.0 des National Cancer Institute) und Laborergebnisse überwacht werden. Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung, Änderungen des ECOG-Scores, EKG-Ergebnisse und andere Tests werden ebenfalls für die Sicherheitsbewertung verwendet.

3.3 Nachbeobachtungszeitraum nach Studienbehandlung

1. Nachsorge zum vorgeschriebenen Zeitpunkt (empfohlene körperliche Untersuchung, Tumormarker, Thorax-CT und PET/CT). Wenn der Patient Anzeichen eines Rezidivs aufweist (z. B. damit zusammenhängende klinische Manifestationen), werden während der Behandlung zusätzliche Tumoruntersuchungen durchgeführt; Auch mögliche Nachoperationen und/oder weitere Krebsbehandlungen werden dokumentiert.
2. Während der Nachbeobachtungszeit ohne Tumorrezidiv sind andere Zytostatika nicht erlaubt.
3. Die Inspektion kann innerhalb von ± 4 Wochen nach dem angegebenen Datum durchgeführt werden.
4. Rezidiv und Überleben des Patienten werden bis zum Tod des Patienten, dem letzten Datum, an dem bekannt ist, dass der Patient überlebt, oder 1 Jahr nach der primären Wirksamkeitsanalyse nachverfolgt.

4.Nebenwirkung 4.1 ERHEBUNG UND MELDUNG VON SCHWERWIEGENDEN UNERWÜNSCHTEN EREIGNISSEN Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE), die nach der schriftlichen Zustimmung des Probanden zur Teilnahme an der Studie über einen Zeitraum von 100 Tagen nach Absetzen der Dosierung auftreten, müssen BMS Worldwide Safety gemeldet werden, unabhängig davon, ob sie damit zusammenhängen oder nicht Droge zu studieren. Gegebenenfalls müssen SUEs erfasst werden, die sich auf ein im Nachsorgeprotokoll festgelegtes Verfahren (z. B. eine Nachsorge-Hautbiopsie) beziehen.

4.2 ERHEBUNG UND BERICHTERSTATTUNG VON NICHT-ERNSTEN NEBENWIRKUNGEN Die Erfassung von nicht schwerwiegenden UE-Informationen sollte nach der schriftlichen Zustimmung des Probanden zur Teilnahme an der Studie beginnen. Alle nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (nicht nur diejenigen, die als behandlungsbedingt gelten) sollten kontinuierlich während der Behandlungsdauer und für mindestens 100 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments erfasst werden.

Nicht schwerwiegende UE sollten bis zur Auflösung oder Stabilisierung weiterverfolgt oder als SUE gemeldet werden, wenn sie schwerwiegend werden. Eine Nachsorge ist auch für nicht schwerwiegende UE erforderlich, die zu einer Unterbrechung oder zum Absetzen des Studienmedikaments führen, und für diejenigen, die am Ende der Studienbehandlung vorhanden sind, sofern angemessen.

Nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (AE) sind BMS in zusammengefasster Form über Zwischen- oder Abschlussberichte der Studie, wie in der Vereinbarung festgelegt, oder, falls eine regulatorische Anforderung [z. B. IND US-Studie] besteht, als Teil einer jährlichen Berichtspflicht zur Verfügung zu stellen.

4.3 Anormalitäten bei Labortests Alle im Rahmen der Studie erfassten Labortestergebnisse sollten gemäß den institutionellen Verfahren aufgezeichnet werden. Testergebnisse, die SUE darstellen, sollten als solche dokumentiert und an BMS gemeldet werden.

Die folgenden Laboranomalien sollten dokumentiert und angemessen gemeldet werden:

jedes Labortestergebnis, das klinisch signifikant ist oder der Definition eines SUE entspricht jede Laboranomalie, die erforderte, dass der Teilnehmer das Studienmedikament absetzt oder unterbricht jede Laboranomalie, die erforderte, dass der Proband eine spezifische Korrekturtherapie erhielt.

4.4 WEITERE SICHERHEITSÜBERLEGUNGEN Jede signifikante Verschlechterung, die während zwischenzeitlicher oder abschließender körperlicher Untersuchungen, Elektrokardiogrammen, Röntgenaufnahmen und anderen potenziellen Sicherheitsbewertungen festgestellt wird, sollte ebenfalls als nicht schwerwiegend oder schwerwiegend erfasst werden, unabhängig davon, ob diese Verfahren vom Protokoll verlangt werden oder nicht AE, soweit zutreffend, und entsprechend gemeldet.

5. Statistische Analyse von Forschungsdaten 5.1 Statistische Software Alle statistischen Analysen werden mit SPSS 24.0 statistischer Analysesoftwareprogrammierung berechnet.

5.2 Deskriptive Statistik Kontinuierliche Daten: Anzahl Fälle (Anzahl fehlender Fälle), Mittelwert, Median, Standardabweichung, P25, P75, Minimum und Maximum; Kategoriale Daten: Häufigkeit und die entsprechenden Prozentsätze. Berechnen Sie für den primären Sicherheitsendpunkt zusätzlich zum Prozentsatz das 95 %-KI.

5.3 Statistische Inferenz Alle statistischen Tests sind zweiseitig. P-Werte von weniger als 0,05 werden als statistisch signifikant betrachtet. Das Konfidenzintervall (KI) beträgt 95 %.

Statistische Analyse für den primären Endpunkt: Die pCR-Raten werden als die Anteile der Probanden in der Analysepopulation berechnet, die ein vollständiges Ansprechen in der postoperativen Pathologie zeigen.

Statistische Analyse für Baseline-Variablen und sekundäre Endpunkte: Die 3-Jahres-OS-Raten in den beiden Behandlungsarmen werden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Das Proportional-Hazard-Modell von Cox wird verwendet, um die überlebensunabhängigen Faktoren zu bewerten. Kontinuierliche Variablen wurden mit dem t-Test bei unabhängigen Stichproben oder dem Wilcoxon-Rangsummentest untersucht, und kategoriale Variablen wurden mit dem Pearson-Chi-Quadrat-Test, dem exakten Fisher-Test oder dem CMH-Chi-Quadrat-Test verglichen, je nach Bedarf.

5.4 Analyse zurückgezogener Patienten Die Anzahl der registrierten, zurückgezogenen, entfernten, abgeschlossenen Patienten und die Anzahl jedes Analysesatzes wird aufgelistet.

6. Forschungsbezogene Ethik 6.1 Örtliche Vorschriften / Helsinki-Erklärung Forscher sollten sicherstellen, dass die Durchführung dieser Forschung in voller Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Helsinki-Erklärung oder dem Recht des Landes im Land erfolgt, unabhängig von den Bestimmungen des Landes zum Schutz der Menschenrechte. Die Forschung muss strikt der „ICH-Richtlinie für gute klinische Praxis“ der dreigliedrigen ICH-Richtlinie (Januar 1997) oder den örtlichen Gesetzen entsprechen, je nachdem, welche strenger sind.

6.2 Überprüfung durch die Ethikkommission Dieses Protokoll, die schriftliche Einverständniserklärung und Daten, die sich direkt auf das Thema beziehen, müssen der Ethikkommission vorgelegt werden, und formelle Forschung kann nur nach Einholung der schriftlichen Genehmigung der Ethikkommission durchgeführt werden. Der Forscher muss mindestens einmal jährlich einen jährlichen Forschungsbericht bei der Ethikkommission einreichen (falls zutreffend). Wenn die Studie ausgesetzt und / oder beendet wird, muss der Forscher die Ethikkommission schriftlich benachrichtigen; Der Forscher muss der Ethikkommission unverzüglich alle Änderungen (z. B. Änderungen des Protokolls und / oder der Einverständniserklärung) der Ethikkommission melden, und diese Änderungen werden nicht umgesetzt, bis sie von der Kommission genehmigt wurden, mit Ausnahme von Änderungen, die vorgenommen wurden, um offensichtliche und offensichtliche zu beseitigen unmittelbare Risiken für das Subjekt. In solchen Fällen wird die Ethikkommission benachrichtigt.

6.3 Einverständniserklärung Der Prüfer muss dem Probanden oder seinem gesetzlichen Vertreter ein leicht verständliches, von der Ethikkommission genehmigtes Einverständniserklärungsformular aushändigen und dem Probanden oder seinem gesetzlichen Vertreter ausreichend Zeit geben, die Studie in Betracht zu ziehen. Die Probanden dürfen nicht eingeschrieben werden, bis eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung vorliegt. Während der Teilnahme des Teilnehmers werden dem Probanden alle aktualisierten Versionen der Einverständniserklärung und schriftlichen Informationen zur Verfügung gestellt. Die Einverständniserklärung sollte als wichtiges Dokument der klinischen Studie für zukünftige Referenzzwecke aufbewahrt werden.

7. Medikamenten- und Probenmanagement 7.1 Management von Studienmedikamenten 7.1.1 Lagerung Nivolumab-Injektion ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit, und es können kleine (seltene) Partikel vorhanden sein. Unterteilt in 40 mg / 4 ml und 100 mg / 10 ml zwei Spezifikationen. Lichtgeschützt bei 2 bis 8 °C lagern und transportieren, nicht einfrieren.

7.1.2 Inventar Nivolumab wird vom Sponsor bereitgestellt. Das Forschungszentrum wird den Erhalt von Nivolumab durch interaktive Feedback-Technologie (IRT) bestätigen und die Transportbedingungen und den Inhalt bestätigen. Alle Medikamente, die während des Transports beschädigt werden oder verloren gehen, werden ersetzt. Nivolumab wird im Forschungszentrum gemäß den Standardarbeitsanweisungen des Forschungszentrums verarbeitet oder mit entsprechenden Unterlagen an den Sponsor zurückgegeben. Die Methode des Forschungszentrums zur Vernichtung des Medikaments muss vom Sponsor genehmigt werden. Das Forschungszentrum muss vor der Vernichtung des Medikaments eine schriftliche Genehmigung des Sponsors einholen, und die Vernichtung des Medikaments muss auf dem entsprechenden Formular dokumentiert werden. Genaue Aufzeichnungen über alle erhaltenen, verteilten, zurückgegebenen und entsorgten Arzneimittel sollten im Arzneimittelbestandsprotokoll des Forschungszentrums aufgezeichnet werden.

7.2 Probenmanagement Pathologische Ausgangsproben und Blutproben von Patienten, chirurgisch pathologische Proben werden einheitlich nummeriert und sachgerecht im Pathologielabor unserer Klinik gelagert.

8. Vertraulichkeitsmaßnahmen Die Forschungsergebnisse dieses Projekts können in medizinischen Fachzeitschriften veröffentlicht werden, aber wir werden die Patientendaten wie gesetzlich vorgeschrieben vertraulich behandeln und die persönlichen Daten der Patienten werden nicht weitergegeben, es sei denn, dies ist durch die einschlägigen Gesetze vorgeschrieben. Bei Bedarf können staatliche Verwaltungsabteilungen und Ethikkommissionen von Krankenhäusern und deren zugehöriges Personal Patientendaten nach Bedarf einsehen.