Исследование неоадъювантной химиотерапии ниволумабом или плацебо плюс химиотерапия с последующим хирургическим вмешательством и адъювантным лечением у пациентов с резектабельным ESCC

1. Предыстория Рак пищевода, занимающий 7-е место среди наиболее распространенных видов рака в мире, ежегодно уносит более полумиллиона жизней. Заболеваемость ESCC, наиболее распространенным гистологическим типом, была стабильной, в то время как заболеваемость аденокарциномами пищевода и желудочно-пищеводного соединения продолжает расти в западных странах.

   Неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей операцией стала стандартом лечения пациентов с местнораспространенным операбельным раком пищевода или переходного рака, особенно в западных странах. В Азии (особенно в Японии) нКТ считается стандартом лечения ESCC стадии II/III на основании исследований JCOG9204 и JCOG9907. Преимущество nCRT/nCT с точки зрения долгосрочной выживаемости еще предстоит выяснить. Для пациентов со стадиями II/III ESCC с несколькими очагами поражения лимфатических узлов нКТ может быть более подходящей в связи с недоступностью лучевой терапии.

   Имеются лишь ограниченные исследования предоперационных ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в сочетании с химиотерапией с последующей операцией по поводу местно-распространенного ESCC. Таким образом, в этом исследовании планируется использовать ниволумаб 360 мг каждые 3 недели в сочетании со стандартной химиотерапией в качестве режима неоадъювантной терапии.

2. Размер выборки Запланированный размер выборки составляет приблизительно 81 субъект. Расчеты размера выборки основаны на результатах клинических исследований неоадъювантной терапии в нашем центре (отделение торакальной хирургии больницы Чжуншань при университете Фудань).

   В последние два года около 85% больных могут быть оперированы и пройти весь план лечения, сочетающийся с результатами неоадъювантной иммунотерапии при раке легкого. Согласно расчетам, основанным на асимптотическом методе, 81 пациент будет рандомизирован в соотношении 2:1 в группы ниволумаб/химия и химиотерапия, с мощностью 80% для выявления 21% разницы в доле пациентов, достигших pCR при одностороннем α 0,05. , предполагая, что частота pCR составляет 25% в группе ниволумаб/химиотерапия и 4% в группе химиотерапии. Учитывая 10-процентный показатель отсева, будет зачислено 90 пациентов.

   В каждую группу могут быть добавлены еще 10-20 субъектов после оценки целесообразности и безопасности в качестве обоснования.

3. Процесс исследования 3.1 Период скрининга 1) Оценка опухоли, включая КТ/МРТ, ПЭТ/КТ, эндоскопию и патологическую оценку, должна быть выполнена в течение 14 дней до включения в исследование.

2) Следующие оценки должны быть выполнены в течение 14 дней до зачисления: демографические данные, сопутствующие заболевания/лечение, полное физикальное обследование (включая жизненные показатели, показатель KPS, рост, вес и физикальное обследование нервной системы), лабораторные анализы (кровь обычный / биохимический, анализ кала + скрытая кровь, анализ мочи, функция свертывания крови, онкомаркеры, функция щитовидной железы, маркеры гепатита В и С, спектр миокардиальных ферментов, T-SPOT, антитела к ВИЧ), электрокардиограмма (ЭКГ), эхокардиография и тесты на беременность (для всех женщин с менопаузой менее 12 месяцев).

3) Пациентам с подозрением на тяжелое респираторное заболевание или тяжелыми респираторными симптомами, не связанными с основным раком, будут проводиться тесты функции легких, включая, помимо прочего, тесты спирометрии и оценку дисперсии легких в период скрининга, чтобы помочь определить, является ли это уместно принять участие в этом исследовании.

4) После завершения всех пунктов скрининга исследователь должен просмотреть результаты/данные, и субъекты могут быть зачислены только после прохождения обзора.

5) Субъекты должны получить письменное информированное согласие на участие в любых конкретных этапах исследования. (См. таблицу ниже) 3.2 Период лечения Исходная оценка

1. Базовая проверка проводится в течение 7 дней после подписания информированного согласия, а лечение должно быть проведено в течение 7 дней после включения.
2. Проведите следующие оценки в течение 1 недели до лечения: жизненные показатели (температура, артериальное давление, частота сердечных сокращений), физикальное обследование (включая оценку PS, рост, вес, физикальное обследование каждой системы), общий анализ крови/биохимический анализ (включая расчет клиренса креатинина). ), функция свертывания, анализ кала и скрытой крови, анализ мочи и тест на беременность, онкомаркеры, функция щитовидной железы, маркеры гепатита В и С, спектр ферментов миокарда, T-SPOT, антитела к ВИЧ, ЭКГ, УЗИ сердца, функция легких.
3. При выполнении планового/биохимического исследования крови берут 10 мл образцов крови на ctDNA, TCR-Seq и др. анализы, при необходимости берут образцы тканей для дальнейших экспериментов.
4. Согласно вышеприведенному графику, при наличии лабораторных исследований в скрининговом периоде вспомогательные исследования могут быть использованы как базовые в течение 7 дней до начала неоадъювантной терапии, при этом нет необходимости повторять исследования.
5. Используйте КТ органов грудной клетки, ПЭТ/КТ и эндоскопию в качестве исходных данных для оценки опухоли в период скрининга.

После завершения всех мероприятий по скринингу и исходных оценок подходящие пациенты, определенные спонсором, будут лечиться лекарствами, и варианты лечения не могут быть изменены во время исследования. После первой оценки исследователем прогрессирования заболевания на основе RECIST лечение может быть продолжено при наличии признаков «псевдопрогрессирования» и согласия спонсора и повторного подписания пациентом формы согласия.

Безопасность будет оцениваться на протяжении всего исследования путем мониторинга НЯ/СНЯ (степени токсичности присваиваются в соответствии с Общими критериями терминологии нежелательных явлений Национального института рака [NCI-CTCAE] версии 5.0) и результатов лабораторных исследований. Для оценки безопасности также будут использоваться основные показатели жизнедеятельности, физикальное обследование, изменения показателей ECOG, результаты ЭКГ и другие тесты.

3.3 Период наблюдения после исследуемого лечения

1. Последующее наблюдение в назначенное время (рекомендуемое физикальное обследование, онкомаркеры, КТ органов грудной клетки и ПЭТ/КТ). Если у пациента есть признаки рецидива (например, сопутствующие клинические проявления), во время лечения проводятся дополнительные оценки опухоли; также задокументированы возможные повторные операции и/или дальнейшее лечение рака.
2. В последующем периоде без рецидива опухоли применение других цитостатиков не допускается.
3. Осмотр может быть выполнен в течение ± 4 недель от указанной даты.
4. Рецидивы и выживаемость пациентов будут отслеживаться до момента смерти пациента, до последней даты, когда известно, что пациент выжил, или в течение 1 года после первичного анализа эффективности.

4. Неблагоприятный эффект 4.1 СЕРЬЕЗНЫЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ И ОТЧЕТНОСТЬ О всех серьезных нежелательных явлениях (СНЯ), которые происходят после письменного согласия субъекта на участие в исследовании в течение 100 дней после прекращения приема дозы, необходимо сообщать в BMS Worldwide Safety, независимо от того, связаны они или нет изучать наркотики. Если применимо, должны быть собраны СНЯ, относящиеся к любой процедуре последующего наблюдения, указанной в протоколе (например, последующая биопсия кожи).

4.2 СБОР НЕСЕРЬЕЗНЫХ ПОБОЧНЫХ ЯВЛЕНИЙ И ОТЧЕТНОСТЬ Сбор информации о несерьезных НЯ следует начинать после письменного согласия субъекта на участие в исследовании. Все несерьезные нежелательные явления (а не только те, которые считаются связанными с лечением) должны постоянно собираться в течение периода лечения и в течение как минимум 100 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Несерьезные НЯ следует сопровождать до разрешения или стабилизации или сообщать о них как о НЯ, если они становятся серьезными. Последующее наблюдение также требуется для несерьезных НЯ, которые вызывают прерывание или прекращение приема исследуемого препарата, а также для тех, которые присутствуют в конце исследуемого лечения, в зависимости от обстоятельств.

Информация о несерьезных нежелательных явлениях (НЯ) должна быть предоставлена ​​BMS в совокупности в виде промежуточных или окончательных отчетов об исследовании, как указано в соглашении, или, если это требуется нормативными актами [например, исследование IND US], как часть требования ежегодной отчетности.

4.3 ОТКЛОНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Все результаты лабораторных испытаний, полученные в рамках исследования, должны быть зарегистрированы в соответствии с институциональными процедурами. Результаты испытаний, составляющие SAE, должны быть задокументированы и переданы в BMS как таковые.

Следует документировать и сообщать о следующих лабораторных отклонениях:

любой результат лабораторного исследования, который является клинически значимым или соответствует определению СНЯ; любое лабораторное отклонение, требующее от участника прекращения или прерывания приема исследуемого препарата;

4.4 ДРУГИЕ СООБРАЖЕНИЯ ПО БЕЗОПАСНОСТИ Любое значительное ухудшение, отмеченное во время промежуточных или заключительных медицинских осмотров, электрокардиограмм, рентгенографии и любых других потенциальных оценок безопасности, независимо от того, требуются ли эти процедуры протоколом, также должно быть зарегистрировано как несерьезное или серьезное. AE, в зависимости от обстоятельств, и сообщается соответственно.

5. Статистический анализ данных исследования 5.1 Статистическое программное обеспечение Весь статистический анализ будет рассчитываться с использованием программного обеспечения для статистического анализа SPSS 24.0.

5.2 Описательная статистика Непрерывные данные: количество случаев (количество пропущенных случаев), среднее значение, медиана, стандартное отклонение, P25, P75, минимум и максимум; Категориальные данные: частота и соответствующие проценты. Для первичной конечной точки безопасности рассчитайте 95% ДИ в дополнение к проценту.

5.3 Статистический вывод Все статистические тесты двусторонние. Значения P менее 0,05 будут считаться статистически значимыми. Доверительный интервал (ДИ) составляет 95%.

Статистический анализ для первичной конечной точки: уровни pCR будут рассчитываться как доли субъектов в анализируемой популяции, у которых наблюдается полный ответ на послеоперационную патологию.

Статистический анализ исходных переменных и вторичных конечных точек: показатели общей выживаемости за 3 года в двух группах лечения будут рассчитываться по методу Каплана-Мейера и сравниваться с помощью логарифмического рангового теста. Модель пропорциональных рисков Кокса будет использоваться для оценки факторов, не зависящих от выживания. Непрерывные переменные проверялись с помощью независимого выборочного t-теста или критерия суммы рангов Уилкоксона, а категориальные переменные сравнивались с помощью критерия хи-квадрат Пирсона, точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат CMH, в зависимости от ситуации.

5.4 Анализ пациентов, вышедших из исследования Будет указано количество пациентов, которые включены в исследование, исключены из исследования, удалены, завершены, а также количество каждого набора анализов.

6. Этика, связанная с исследованием 6.1 Местные нормативные акты/Хельсинкская декларация Исследователи должны обеспечить, чтобы выполнение этого исследования полностью соответствовало принципам Хельсинкской декларации или законам страны в стране, независимо от положений страны об охране прав человека. Исследование должно строго соответствовать «Руководству ICH по надлежащей клинической практике», Трехстороннему руководству ICH (январь 1997 г.) или местному законодательству, в зависимости от того, что является более строгим.

6.2 Рассмотрение комитетом по этике Этот протокол, письменное информированное согласие и данные, непосредственно относящиеся к предмету, должны быть представлены комитету по этике, и официальное исследование может быть проведено только после получения письменного одобрения комитета по этике. Исследователь должен представлять ежегодный исследовательский отчет в Комитет по этике не реже одного раза в год (если применимо). Когда исследование приостанавливается и/или завершается, исследователь должен уведомить комитет по этике в письменной форме; исследователь должен незамедлительно сообщать комитету по этике обо всех изменениях (таких как поправки к протоколу и/или информированное согласие), и эти изменения не должны быть реализованы до утверждения Комиссией, за исключением изменений, вносимых для устранения очевидных и непосредственный риск для субъекта. В таких случаях Комитет по этике будет уведомлен.

6.3 Информированное согласие Исследователь должен предоставить субъекту или его или ее законному представителю простую для понимания форму информированного согласия, одобренную комитетом по этике, и предоставить субъекту или его или ее законному представителю достаточно времени для рассмотрения вопроса об исследовании. Субъекты не должны быть зарегистрированы до тех пор, пока не будет получено подписанное письменное информированное согласие. Во время участия участника субъекту будут предоставлены все обновленные версии информированного согласия и письменная информация. Форму информированного согласия следует хранить как важный документ клинического исследования для дальнейшего использования.

7. Управление препаратами и образцами 7.1 Управление исследуемыми препаратами 7.1.1 Хранение Ниволумаб для инъекций представляет собой прозрачную или опалесцирующую, бесцветную или бледно-желтую жидкость, в которой могут быть мелкие (редкие) частицы. Делится на 40 мг/4 мл и 100 мг/10 мл по двум спецификациям. Хранить и транспортировать при температуре от 2 до 8℃ в защищенном от света месте, не замораживать.

7.1.2 Инвентарь Ниволумаб будет предоставлен спонсором. Исследовательский центр подтвердит получение ниволумаба с помощью технологии интерактивной обратной связи (IRT), а также подтвердит условия транспортировки и содержимое. Любые лекарства, поврежденные или утерянные во время транспортировки, будут заменены. Ниволумаб будет обработан в исследовательском центре в соответствии со стандартными операционными процедурами исследовательского центра или возвращен спонсору с соответствующими записями. Метод уничтожения препарата, используемый исследовательским центром, должен быть одобрен спонсором. Исследовательский центр должен получить письменное разрешение от спонсора до того, как лекарство будет уничтожено, и факт уничтожения должен быть зарегистрирован в соответствующей форме. Точные записи всех полученных, распределенных, возвращенных и утилизированных наркотиков должны быть зарегистрированы в журнале инвентаризации наркотиков исследовательского центра.

7.2 Обращение с образцами Исходные патологические образцы и образцы крови пациентов, хирургические патологические образцы будут иметь единый номер и должным образом храниться в лаборатории патологии нашей больницы.

8. Меры конфиденциальности. Результаты исследований в рамках этого проекта могут быть опубликованы в медицинских журналах, но мы будем сохранять конфиденциальность информации о пациентах в соответствии с требованиями закона, а личная информация пациентов не будет разглашаться, если этого не требует соответствующее законодательство. При необходимости государственные органы управления и больничные комитеты по этике, а также связанный с ними персонал могут обращаться к данным пациентов по мере необходимости.