Studio sulla chemioterapia neoadiuvante con Nivolumab o Placebo Plus seguita da intervento chirurgico e trattamento adiuvante in soggetti con ESCC resecabile

1. Contesto Il cancro esofageo, il 7° tumore più comune a livello globale, è responsabile di oltre mezzo milione di decessi ogni anno. L'incidenza di ESCC, il tipo istologico più comune, è rimasta stabile, mentre l'incidenza di adenocarcinomi della giunzione esofagea e gastroesofagea continua ad aumentare nei paesi occidentali.

   La chemioradioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia è diventata uno standard di cura per i pazienti con carcinoma esofageo o giunzionale resecabile localmente avanzato, specialmente nei paesi occidentali. In Asia (soprattutto in Giappone), la nCT è considerata lo standard di cura per l'ESCC in stadio II/III sulla base degli studi JCOG9204 e JCOG9907. La superiorità di nCRT/nCT, in termini di sopravvivenza a lungo termine, resta da chiarire. Per i pazienti ESCC in stadio II/III con più stazioni di coinvolgimento dei linfonodi, la nCT potrebbe essere più appropriata per l'inaccessibilità della radioterapia.

   Esistono solo studi limitati sull'inibitore del checkpoint immunitario preoperatorio in combinazione con la chemioterapia seguita da intervento chirurgico per l'ESCC localmente avanzato. Pertanto, questo studio intende utilizzare Nivolumab 360 mg Q3W in combinazione con la chemioterapia standard come regime terapeutico neoadiuvante.

2. Dimensione del campione La dimensione del campione pianificata è di circa 81 soggetti. I calcoli delle dimensioni del campione si basano sui risultati della ricerca clinica sulla terapia neoadiuvante nel nostro centro (Dipartimento di Chirurgia Toracica, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University).

   Negli ultimi due anni, circa l'85% dei pazienti può essere sottoposto a intervento chirurgico e completare l'intero piano di trattamento, combinandosi con i risultati dell'immunoterapia neoadiuvante nel cancro del polmone. Come calcolato sulla base di un metodo asintotico, 81 pazienti saranno randomizzati 2:1 al gruppo Nivolumab/Chemio e Chemio, con una potenza dell'80% per rilevare una differenza del 21% nella percentuale di pazienti che raggiungono un pCR a un α unilaterale di 0,05 , ipotizzando un tasso di pCR del 25% nel gruppo Nivolumab/Chemio e del 4% nel gruppo Chemio. Considerando un tasso di abbandono del 10%, verranno arruolati 90 pazienti.

   Altri 10-20 soggetti possono essere aggiunti a ciascun gruppo dopo la valutazione di fattibilità e sicurezza come giustificazione.

3. Processo di ricerca 3.1 Periodo di screening 1) La valutazione del tumore, inclusa TC/MRI, PET/TC, endoscopia e valutazione patologica deve essere eseguita entro 14 giorni prima dell'arruolamento.

2) Le seguenti valutazioni devono essere eseguite entro 14 giorni prima dell'arruolamento: dati demografici, malattie/trattamenti concomitanti, esame fisico completo (inclusi segni vitali, punteggio KPS, altezza, peso ed esame fisico del sistema nervoso), esami di laboratorio (analisi del sangue routine / biochimica, routine fecale + sangue occulto, routine delle urine, funzione della coagulazione, marcatori tumorali, funzione tiroidea, marcatori dell'epatite B e C, spettro degli enzimi miocardici, T-SPOT, anticorpi HIV), elettrocardiogramma (ECG), ecocardiografia e test di gravidanza (per tutte le donne con menopausa inferiore a 12 mesi).

3) I test di funzionalità polmonare saranno eseguiti su pazienti con sospetta o nota presenza di una grave malattia respiratoria o con sintomi respiratori significativi non correlati al cancro sottostante, inclusi ma non limitati a test spirometrici e valutazione della dispersione polmonare durante il periodo di screening per aiutare a determinare se è opportuno partecipare a questo studio.

4) Dopo il completamento di tutti gli elementi di screening, il ricercatore deve rivedere i risultati/dati e i soggetti possono essere arruolati solo dopo aver superato la revisione.

5) I soggetti devono ottenere il consenso informato scritto per partecipare a qualsiasi fase specifica della ricerca. (Vedi tabella sottostante) 3.2 Periodo di trattamento Valutazione basale

1. Il controllo di base viene eseguito entro 7 giorni dalla firma del consenso informato e il trattamento deve essere eseguito entro 7 giorni dall'arruolamento.
2. Effettuare le seguenti valutazioni entro 1 settimana prima del trattamento: segni vitali (temperatura, pressione arteriosa, frequenza cardiaca), esame fisico (inclusi punteggio PS, altezza, peso, esame fisico di ciascun sistema), routine del sangue/esame biochimico (incluso calcolo della clearance della creatinina ), funzione della coagulazione, routine fecale e sangue occulto, routine delle urine e test di gravidanza, marcatori tumorali, funzione tiroidea, marcatori dell'epatite B e C, spettro degli enzimi miocardici, T-SPOT, anticorpi HIV, ECG, ecografia cardiaca, funzione polmonare.
3. Quando si esegue un esame ematico/biochimico di routine, prelevare campioni di sangue da 10 ml per ctDNA, TCR-Seq e altre analisi e, se necessario, prelevare campioni di tessuto per ulteriori esperimenti.
4. Secondo lo schema di cui sopra, se sono già presenti esami di laboratorio nel periodo di screening, gli esami ausiliari possono essere utilizzati come baseline entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia neoadiuvante, e non è necessario ripetere gli esami.
5. Prendi la TC del torace, la PET/TC e l'endoscopia come riferimento per la valutazione del tumore durante il periodo di screening.

Dopo aver completato tutte le attività di screening e le valutazioni di base, i pazienti idonei identificati dallo sponsor verranno trattati con farmaci e le opzioni di trattamento non potranno cambiare durante lo studio. Dopo la prima valutazione dello sperimentatore sulla progressione della malattia basata su RECIST, il trattamento può essere continuato se vi è evidenza di "pseudoprogressione" e il consenso dello sponsor e la firma del modulo di consenso da parte del paziente.

La sicurezza sarà valutata durante lo studio monitorando AE / SAE (i gradi di tossicità sono assegnati secondo i criteri comuni per la terminologia degli eventi avversi del National Cancer Institute [NCI-CTCAE] versione 5.0) e i risultati di laboratorio. Per la valutazione della sicurezza verranno utilizzati anche segni vitali, esame fisico, variazioni del punteggio ECOG, risultati dell'ECG e altri test.

3.3 Periodo di follow-up dopo il trattamento in studio

1. Follow-up all'ora prescritta (esame obiettivo raccomandato, marcatori tumorali, TC del torace e PET/TC). Se il paziente presenta segni di recidiva (come manifestazioni cliniche correlate), durante il trattamento vengono eseguite ulteriori valutazioni del tumore; sono documentati anche possibili reinterventi e/o ulteriori trattamenti contro il cancro.
2. Durante il periodo di follow-up senza recidiva del tumore, non sono consentiti altri agenti citotossici.
3. L'ispezione può essere eseguita entro ± 4 settimane dalla data specificata.
4. La recidiva e la sopravvivenza del paziente saranno seguite fino alla morte del paziente, l'ultima data in cui è noto che il paziente sopravvive o 1 anno dopo l'analisi di efficacia primaria.

4. Effetti avversi 4.1 RACCOLTA E SEGNALAZIONE DI EVENTI AVVERSI GRAVI Tutti gli eventi avversi gravi (SAE) che si verificano a seguito del consenso scritto del soggetto a partecipare allo studio durante i 100 giorni di interruzione della somministrazione devono essere segnalati a BMS Worldwide Safety, correlati o meno studiare droga. Se applicabile, devono essere raccolti gli eventi avversi correlati a qualsiasi procedura di follow-up specificata dal protocollo (p. es., una biopsia cutanea di follow-up).

4.2 RACCOLTA E SEGNALAZIONE DI EVENTI AVVERSI NON GRAVI La raccolta di informazioni sugli eventi avversi non gravi dovrebbe iniziare dopo il consenso scritto del soggetto a partecipare allo studio. Tutti gli eventi avversi non gravi (non solo quelli ritenuti correlati al trattamento) devono essere raccolti continuamente durante il periodo di trattamento e per un minimo di 100 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Gli eventi avversi non gravi dovrebbero essere seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione, o segnalati come eventi avversi gravi se diventano gravi. Il follow-up è richiesto anche per gli eventi avversi non gravi che causano l'interruzione o l'interruzione del farmaco in studio e per quelli presenti alla fine del trattamento in studio, a seconda dei casi.

Gli eventi avversi non gravi (AE) devono essere forniti a BMS in forma aggregata tramite rapporti di studio intermedi o finali come specificato nell'accordo o, se un requisito normativo [ad esempio, studio IND US] come parte di un obbligo di segnalazione annuale.

4.3 ANOMALIE DEI TEST DI LABORATORIO Tutti i risultati dei test di laboratorio acquisiti come parte dello studio devono essere registrati seguendo le procedure istituzionali. I risultati dei test che costituiscono SAE devono essere documentati e segnalati al BMS come tali.

Le seguenti anomalie di laboratorio devono essere documentate e riportate in modo appropriato:

qualsiasi risultato del test di laboratorio clinicamente significativo o che soddisfi la definizione di SAE qualsiasi anomalia di laboratorio che ha richiesto al partecipante di sospendere o interrompere il farmaco in studio qualsiasi anomalia di laboratorio che ha richiesto al soggetto di ricevere una specifica terapia correttiva.

4.4 ALTRE CONSIDERAZIONI SULLA SICUREZZA Qualsiasi peggioramento significativo notato durante gli esami fisici intermedi o finali, gli elettrocardiogrammi, i raggi X e qualsiasi altra potenziale valutazione della sicurezza, indipendentemente dal fatto che queste procedure siano richieste o meno dal protocollo, dovrebbe anch'esso essere registrato come non grave o grave AE, a seconda dei casi, e riportato di conseguenza.

5. Analisi statistica dei dati della ricerca 5.1 Software statistico Tutte le analisi statistiche saranno calcolate utilizzando la programmazione del software di analisi statistica SPSS 24.0.

5.2 Statistiche descrittive Dati continui: numero di casi (numero di casi mancanti), media, mediana, deviazione standard, P25, P75, minimo e massimo; Dati categorici: frequenza e relative percentuali. Per l'endpoint primario di sicurezza, calcolare l'IC 95% oltre alla percentuale.

5.3 Inferenza statistica Tutti i test statistici sono bilaterali. I valori P inferiori a 0,05 saranno considerati statisticamente significativi. L'intervallo di confidenza (IC) è del 95%.

Analisi statistica per l'endpoint primario: i tassi di pCR saranno calcolati come le proporzioni dei soggetti nella popolazione di analisi che hanno una risposta completa nella patologia postoperatoria.

Analisi statistica per le variabili basali e gli endpoint secondari: i tassi di OS a 3 anni nei due bracci di trattamento saranno calcolati con il metodo Kaplan-Meier e confrontati con il log rank test. Il modello di rischio proporzionale di Cox sarà utilizzato per valutare i fattori indipendenti dalla sopravvivenza. Le variabili continue sono state esaminate mediante il test t del campione indipendente o il test della somma dei ranghi di Wilcoxon e le variabili categoriche sono state confrontate con il test chi-quadrato di Pearson, il test esatto di Fisher o il test chi-quadrato CMH a seconda dei casi.

5.4 Analisi dei pazienti ritirati Verrà elencato il numero di pazienti arruolati, ritirati, rimossi, completati e il numero di ciascun set di analisi.

6. Etica correlata alla ricerca 6.1 Regolamenti locali / Dichiarazione di Helsinki I ricercatori devono garantire che l'attuazione di questa ricerca sia pienamente conforme ai principi della Dichiarazione di Helsinki o alla legge del paese nel paese, indipendentemente dalle disposizioni del paese sulla protezione dei diritti umani. La ricerca deve seguire rigorosamente la "Linea guida ICH per la buona pratica clinica" ICH Tripartite Guideline (gennaio 1997), o la legge locale, a seconda di quale sia la più rigorosa.

6.2 Revisione da parte del comitato etico Questo protocollo, il consenso informato scritto ei dati direttamente correlati all'argomento devono essere presentati al comitato etico e la ricerca formale può essere condotta solo dopo aver ottenuto l'approvazione scritta del comitato etico. Il ricercatore deve presentare una relazione annuale di ricerca al Comitato Etico almeno una volta all'anno (se applicabile). Quando lo studio viene sospeso e/o completato, il ricercatore deve darne comunicazione scritta al comitato etico; il ricercatore deve segnalare tempestivamente al comitato etico tutte le modifiche (quali modifiche al protocollo e/o al consenso informato) al comitato etico, e tali modifiche non saranno attuate fino all'approvazione della Commissione, ad eccezione delle modifiche apportate per eliminare evidenti e rischi immediati per il soggetto. In tali casi, il Comitato Etico ne sarà informato.

6.3 Consenso informato Lo sperimentatore deve fornire al soggetto o al suo rappresentante legale un modulo di consenso informato di facile comprensione approvato dal comitato etico e concedere al soggetto o al suo rappresentante legale tempo sufficiente per considerare lo studio. I soggetti non devono essere arruolati fino a quando non viene ottenuto un consenso informato scritto firmato. Durante la partecipazione del partecipante, al soggetto verranno fornite tutte le versioni aggiornate del consenso informato e delle informazioni scritte. Il modulo di consenso informato dovrebbe essere conservato come documento importante della sperimentazione clinica per future consultazioni.

7. Gestione dei farmaci e dei campioni 7.1 Gestione dei farmaci sperimentali 7.1.1 Conservazione L'iniezione di nivolumab è un liquido da trasparente a opalescente, da incolore a giallo pallido e possono essere presenti particelle piccole (rare). Diviso in 40 mg / 4 ml e 100 mg / 10 ml due specifiche. Conservare e trasportare a una temperatura compresa tra 2 e 8 ℃ al riparo dalla luce, non congelare.

7.1.2 L'inventario di Nivolumab sarà fornito dallo sponsor. Il centro di ricerca confermerà la ricezione di nivolumab attraverso la tecnologia di feedback interattivo (IRT) e confermerà le condizioni e il contenuto del trasporto. Eventuali medicinali danneggiati o persi durante il trasporto verranno sostituiti. Nivolumab sarà elaborato presso il centro di ricerca in conformità con le procedure operative standard del centro di ricerca o restituito allo sponsor con opportuna documentazione. Il metodo del centro di ricerca per distruggere il farmaco deve essere approvato dallo sponsor. Il centro di ricerca deve ottenere l'autorizzazione scritta dallo sponsor prima che il farmaco venga distrutto e la distruzione del farmaco deve essere registrata su apposito modulo. Registrazioni accurate di tutti i farmaci ricevuti, distribuiti, restituiti e smaltiti devono essere registrate nel registro dell'inventario dei farmaci del centro di ricerca.

7.2 Gestione dei campioni I campioni patologici di base e i campioni di sangue dei pazienti, i campioni patologici chirurgici saranno numerati in modo uniforme e adeguatamente conservati nel laboratorio di patologia del nostro ospedale.

8. Misure di riservatezza I risultati della ricerca attraverso questo progetto possono essere pubblicati su riviste mediche, ma manterremo riservate le informazioni sui pazienti come richiesto dalla legge e le informazioni personali dei pazienti non verranno divulgate a meno che non sia richiesto dalle leggi pertinenti. Se necessario, i dipartimenti di gestione del governo e i comitati etici ospedalieri e il loro personale correlato possono consultare i dati dei pazienti come richiesto.