Estudio de nivolumab neoadyuvante o placebo más quimioterapia seguida de cirugía y tratamiento adyuvante en sujetos con ESCC resecable

1. Fondo El cáncer de esófago, el séptimo cáncer más común a nivel mundial, representa más de medio millón de muertes cada año. La incidencia de ESCC, el tipo histológico más común, se ha mantenido estable, mientras que las incidencias de adenocarcinomas de la unión gastroesofágica y esofágica siguen aumentando en los países occidentales.

   La quimiorradioterapia neoadyuvante seguida de cirugía se ha convertido en un estándar de atención para los pacientes con cáncer de esófago o de la unión resecable localmente avanzado, especialmente en los países occidentales. En Asia (especialmente en Japón), la nCT se considera el estándar de atención para ESCC en estadio II/III según los ensayos JCOG9204 y JCOG9907. La superioridad de nCRT/nCT, en términos de supervivencia a largo plazo, queda por dilucidar. Para los pacientes con ESCC en estadio II/III con múltiples estaciones de compromiso de los ganglios linfáticos, la nCT podría ser más apropiada para la inaccesibilidad de la radioterapia.

   Solo hay estudios limitados sobre el inhibidor del punto de control inmunitario preoperatorio en combinación con quimioterapia seguida de cirugía para el ESCC localmente avanzado. Por lo tanto, este estudio pretende utilizar Nivolumab 360 mg Q3W combinado con quimioterapia estándar como régimen de terapia neoadyuvante.

2. Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra prevista es de aproximadamente 81 sujetos. Los cálculos del tamaño de la muestra se basan en los resultados de la investigación clínica de la terapia neoadyuvante en nuestro centro (Departamento de Cirugía Torácica, Hospital Zhongshan afiliado a la Universidad de Fudan).

   En los últimos dos años, alrededor del 85% de los pacientes pueden someterse a cirugía y completar todo el plan de tratamiento, combinándose con los resultados de la inmunoterapia neoadyuvante en el cáncer de pulmón. Según el cálculo basado en un método asintótico, 81 pacientes serán aleatorizados 2:1 a Nivolumab/quimio y grupo de quimioterapia, con un poder del 80 % para detectar una diferencia del 21 % en la proporción de pacientes que lograron una PCR con un α unilateral de 0,05 , suponiendo una tasa de PCR del 25 % en el grupo de Nivolumab/quimio y del 4 % en el grupo de quimioterapia. Considerando una tasa de abandono del 10%, se inscribirán 90 pacientes.

   Se pueden agregar de 10 a 20 sujetos más a cada grupo después de la evaluación de viabilidad y seguridad como justificación.

3. Proceso de investigación 3.1 Período de selección 1) La evaluación del tumor, que incluye CT/MRI, PET/CT, endoscopia y evaluación patológica, debe realizarse dentro de los 14 días antes de la inscripción.

2) Las siguientes evaluaciones deben realizarse dentro de los 14 días previos a la inscripción: datos demográficos, enfermedades/tratamiento concomitantes, examen físico completo (incluidos signos vitales, puntuación KPS, altura, peso y examen físico del sistema nervioso), análisis de laboratorio (sangre de rutina / bioquímica, rutina fecal + sangre oculta, rutina de orina, función de coagulación, marcadores tumorales, función tiroidea, marcadores de hepatitis B y C, espectro de enzimas miocárdicas, T-SPOT, anticuerpos VIH), electrocardiograma (ECG), ecocardiografía y pruebas de embarazo (para todas las mujeres con menopausia menor de 12 meses).

3) Se realizarán pruebas de función pulmonar en pacientes que se sospeche o se sepa que tienen una enfermedad respiratoria grave o síntomas respiratorios significativos no relacionados con el cáncer subyacente, incluidas, entre otras, pruebas de espirometría y evaluación de la dispersión pulmonar durante el período de detección para ayudar a determinar si es apropiado para participar en este estudio.

4) Después de completar todos los elementos de evaluación, el investigador debe revisar los resultados/datos, y los sujetos solo pueden inscribirse después de aprobar la revisión.

5) Los sujetos deben obtener un consentimiento informado por escrito para participar en cualquier paso específico de la investigación. (Consulte la tabla a continuación) 3.2 Período de tratamiento Evaluación inicial

1. La verificación inicial se realiza dentro de los 7 días posteriores a la firma del consentimiento informado, y el tratamiento debe realizarse dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
2. Realice las siguientes evaluaciones dentro de 1 semana antes del tratamiento: signos vitales (temperatura, presión arterial, frecuencia cardíaca), examen físico (incluido el puntaje de PS, altura, peso, examen físico de cada sistema), rutina de sangre / examen bioquímico (incluido el cálculo del aclaramiento de creatinina). ), función de coagulación, rutina fecal y sangre oculta, rutina de orina y prueba de embarazo, marcadores tumorales, función tiroidea, marcadores de hepatitis B y C, espectro enzimático miocárdico, T-SPOT, anticuerpos VIH, ECG, ecografía cardiaca, función pulmonar.
3. Cuando realice exámenes bioquímicos o de sangre de rutina, tome muestras de sangre de 10 ml para ctDNA, TCR-Seq y otros análisis y, si es necesario, tome muestras de tejido para realizar más experimentos.
4. De acuerdo con el cronograma anterior, si ya existen pruebas de laboratorio en el período de selección, las pruebas auxiliares se pueden utilizar como línea de base dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia neoadyuvante, y no hay necesidad de repetir las pruebas.
5. Tome la TC de tórax, la PET/TC y la endoscopia como referencia para la evaluación del tumor durante el período de selección.

Después de completar todas las actividades de detección y las evaluaciones iniciales, los pacientes elegibles identificados por el patrocinador serán tratados con medicamentos y no se permitirá que las opciones de tratamiento cambien durante el estudio. Después de la primera evaluación del investigador de la progresión de la enfermedad basada en RECIST, el tratamiento puede continuar si hay evidencia de "pseudoprogresión" y el consentimiento del patrocinador y la firma del formulario de consentimiento por parte del paciente nuevamente.

La seguridad se evaluará durante todo el estudio mediante el control de AE/SAE (los grados de toxicidad se asignan de acuerdo con los criterios comunes para la terminología de eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI-CTCAE] versión 5.0) y los resultados de laboratorio. Los signos vitales, el examen físico, los cambios en la puntuación ECOG, los resultados del ECG y otras pruebas también se utilizarán para la evaluación de la seguridad.

3.3 Período de seguimiento después del tratamiento del estudio

1. Seguimiento en el momento prescrito (exploración física recomendada, marcadores tumorales, TAC de tórax y PET/TAC). Si el paciente tiene signos de recurrencia (como manifestaciones clínicas relacionadas), se realizan evaluaciones adicionales del tumor durante el tratamiento; también se documentan posibles reoperaciones y/o tratamientos adicionales contra el cáncer.
2. Durante el período de seguimiento sin recurrencia del tumor, no se permiten otros agentes citotóxicos.
3. La inspección se puede realizar dentro de ± 4 semanas a partir de la fecha especificada.
4. Se hará un seguimiento de la recurrencia y la supervivencia del paciente hasta la muerte del paciente, la última fecha en la que se sepa que el paciente sobrevive o 1 año después del análisis de eficacia principal.

4.Efecto adverso 4.1RECOPILACIÓN Y NOTIFICACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS GRAVES Todos los eventos adversos graves (SAEs) que ocurren después del consentimiento por escrito del sujeto para participar en el estudio hasta 100 días después de la interrupción de la dosificación deben informarse a BMS Worldwide Safety, ya sea que estén relacionados o no. para estudiar drogas. Si corresponde, se deben recopilar SAE relacionados con cualquier procedimiento especificado en el protocolo de seguimiento (p. ej., una biopsia de piel de seguimiento).

4.2 RECOPILACIÓN Y NOTIFICACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS NO GRAVES La recopilación de información de AA no graves debe comenzar después del consentimiento por escrito del sujeto para participar en el estudio. Todos los eventos adversos no graves (no solo los que se consideran relacionados con el tratamiento) deben recopilarse continuamente durante el período de tratamiento y durante un mínimo de 100 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Los EA no graves deben seguirse hasta su resolución o estabilización, o informarse como SAEs si se vuelven graves. También se requiere seguimiento para los eventos adversos no graves que causan la interrupción o suspensión del fármaco del estudio y para aquellos presentes al final del tratamiento del estudio, según corresponda.

Los Eventos Adversos (AE) no serios deben ser proporcionados a BMS en conjunto a través de informes de estudios intermedios o finales como se especifica en el acuerdo o, si es un requisito reglamentario [p. ej., ensayo de IND en EE. UU.] como parte de un requisito de informe anual.

4.3 ANOMALÍAS EN LAS PRUEBAS DE LABORATORIO Todos los resultados de las pruebas de laboratorio capturados como parte del estudio deben registrarse siguiendo los procedimientos institucionales. Los resultados de las pruebas que constituyen SAE deben documentarse e informarse a BMS como tales.

Las siguientes anomalías de laboratorio deben documentarse e informarse adecuadamente:

cualquier resultado de prueba de laboratorio que sea clínicamente significativo o cumpla con la definición de SAE cualquier anormalidad de laboratorio que requirió que el participante suspendiera o interrumpiera el fármaco del estudio cualquier anormalidad de laboratorio que requirió que el sujeto recibiera una terapia correctiva específica.

4.4 OTRAS CONSIDERACIONES DE SEGURIDAD Cualquier empeoramiento significativo observado durante los exámenes físicos intermedios o finales, electrocardiogramas, rayos X y cualquier otra posible evaluación de seguridad, ya sea que estos procedimientos sean o no requeridos por el protocolo, también debe registrarse como una enfermedad no grave o grave. AE, según corresponda, y se informó en consecuencia.

5. Análisis estadístico de los datos de investigación 5.1 Software estadístico Todos los análisis estadísticos se calcularán utilizando la programación del software de análisis estadístico SPSS 24.0.

5.2 Estadísticas descriptivas Datos continuos: número de casos (número de casos faltantes), media, mediana, desviación estándar, P25, P75, mínimo y máximo; Datos categóricos: frecuencia y los porcentajes correspondientes. Para el criterio principal de valoración de seguridad, calcule el IC del 95 % además del porcentaje.

5.3 Inferencia estadística Todas las pruebas estadísticas son bilaterales. Los valores de p inferiores a 0,05 se considerarán estadísticamente significativos. El intervalo de confianza (IC) es del 95%.

Análisis estadístico para el criterio de valoración principal: las tasas de pCR se calcularán como las proporciones de los sujetos en la población de análisis que tienen una respuesta completa en la patología posoperatoria.

Análisis estadístico para las variables iniciales y los criterios de valoración secundarios: las tasas de SG a 3 años en los dos brazos de tratamiento se calcularán mediante el método de Kaplan-Meier y se compararán mediante la prueba de rango logarítmico. El modelo de riesgos proporcionales de Cox se utilizará para evaluar los factores independientes de la supervivencia. Las variables continuas se examinaron mediante la prueba t de muestra independiente o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, y las variables categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson, la prueba exacta de Fisher o la prueba de chi-cuadrado de CMH, según correspondiera.

5.4 Análisis de pacientes retirados Se enumerará el número de pacientes que se inscribieron, retiraron, eliminaron, completaron y el número de cada conjunto de análisis.

6. Ética relacionada con la investigación 6.1 Regulaciones locales / Declaración de Helsinki Los investigadores deben asegurarse de que la implementación de esta investigación cumpla con los principios de la Declaración de Helsinki o la ley del país en el país, independientemente de las disposiciones del país sobre la protección. de derechos humanos La investigación debe seguir estrictamente la "Guía ICH para la Buena Práctica Clínica" ICH Tripartite Guideline (enero de 1997), o la ley local, la que sea más estricta.

6.2 Revisión por el comité de ética Este protocolo, el consentimiento informado por escrito y los datos directamente relacionados con el tema deben enviarse al comité de ética, y la investigación formal solo puede realizarse después de obtener la aprobación por escrito del comité de ética. El investigador debe presentar un informe anual de investigación al Comité de Ética al menos una vez al año (si corresponde). Cuando el estudio sea suspendido y/o concluido, el investigador deberá notificar por escrito al comité de ética; el investigador debe informar de inmediato todos los cambios al comité de ética (como modificaciones al protocolo y/o consentimiento informado) al comité de ética, y Estos cambios no se implementarán hasta que sean aprobados por la Comisión, excepto los cambios realizados para eliminar cambios obvios y riesgos inmediatos para el sujeto. En tales casos, se informará al Comité de Ética.

6.3 Consentimiento informado El investigador debe proporcionar al sujeto o a su representante legal un formulario de consentimiento informado aprobado por el comité de ética y fácil de entender, y darle al sujeto o a su representante legal tiempo suficiente para considerar el estudio. Los sujetos no se inscribirán hasta que se obtenga un consentimiento informado por escrito firmado. Durante la participación del participante, se le proporcionará al sujeto todas las versiones actualizadas del consentimiento informado e información escrita. El formulario de consentimiento informado debe conservarse como un documento importante del ensayo clínico para referencia futura.

7. Manejo de medicamentos y muestras 7.1 Manejo de medicamentos de prueba 7.1.1 Almacenamiento La inyección de nivolumab es un líquido transparente a opalescente, de incoloro a amarillo pálido, y puede haber partículas pequeñas (raras). Dividido en 40mg/4mL y 100mg/10mL dos especificaciones. Almacenar y transportar entre 2 y 8 ℃ protegido de la luz, no congelar.

7.1.2 El patrocinador proporcionará el inventario de Nivolumab. El centro de investigación confirmará la recepción de nivolumab a través de la tecnología de retroalimentación interactiva (IRT) y confirmará las condiciones y el contenido del transporte. Cualquier medicamento que se dañe o se pierda durante el transporte será reemplazado. Nivolumab se procesará en el centro de investigación de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del centro de investigación o se devolverá al patrocinador con los registros correspondientes. El método del centro de investigación para destruir el fármaco debe ser aprobado por el patrocinador. El centro de investigación debe obtener una autorización por escrito del patrocinador antes de que se destruya el medicamento, y la destrucción del medicamento debe registrarse en el formulario correspondiente. Los registros precisos de todos los medicamentos recibidos, distribuidos, devueltos y eliminados deben registrarse en el registro de inventario de medicamentos del centro de investigación.

7.2 Manejo de especímenes Los especímenes patológicos de referencia y las muestras de sangre de los pacientes, los especímenes patológicos quirúrgicos se numerarán uniformemente y se almacenarán adecuadamente en el laboratorio de patología de nuestro hospital.

8. Medidas de confidencialidad Los resultados de la investigación a través de este proyecto pueden publicarse en revistas médicas, pero mantendremos la confidencialidad de la información del paciente según lo exige la ley, y la información personal de los pacientes no se filtrará a menos que lo exijan las leyes pertinentes. Cuando sea necesario, los departamentos de gestión gubernamentales y los comités de ética de los hospitales y su personal relacionado pueden consultar los datos del paciente según sea necesario.