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新辅助纳武单抗或安慰剂加化疗后对可切除 ESCC 患者进行手术和辅助治疗的研究

2022年6月12日 更新者：Shanghai Zhongshan Hospital

一项随机、多中心、双盲、II 期新辅助 Nivolumab 或安慰剂加化疗后手术和辅助治疗可切除食管鳞状细胞癌患者的研究

食道癌是全球第 7 大常见癌症，每年导致超过 50 万人死亡。 ESCC 是最常见的组织学类型，发病率一直稳定，而食管和胃食管交界处腺癌的发病率在西方国家继续增加。

新辅助放化疗后进行手术已成为局部晚期可切除食管癌或交界部癌患者的标准治疗，尤其是在西方国家。 在亚洲，nCT 被认为是基于 JCOG9204 和 JCOG9907 试验的 II/III 期 ESCC 的护理标准。 nCRT/nCT 在长期生存方面的优势仍有待阐明。 对于多站淋巴结受累的 II/III 期 ESCC 患者，nCT 可能更适合放射治疗的不可及性。

术前免疫检查点抑制剂联合化疗继以手术治疗局部晚期食管鳞癌的研究有限。 因此，本研究拟采用 Nivolumab 360 mg Q3W 联合标准化疗作为新辅助治疗方案。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

  1. 背景 食管癌是全球第 7 大常见癌症，每年导致超过 50 万人死亡。 ESCC 是最常见的组织学类型，发病率一直稳定，而食管和胃食管交界处腺癌的发病率在西方国家继续增加。

    新辅助放化疗后进行手术已成为局部晚期可切除食管癌或交界部癌患者的标准治疗，尤其是在西方国家。 在亚洲（尤其是日本），nCT 被认为是基于 JCOG9204 和 JCOG9907 试验的 II/III 期 ESCC 的护理标准。 nCRT/nCT 在长期生存方面的优势仍有待阐明。 对于多站淋巴结受累的 II/III 期 ESCC 患者，nCT 可能更适合放射治疗的不可及性。

    术前免疫检查点抑制剂联合化疗继以手术治疗局部晚期食管鳞癌的研究有限。 因此，本研究拟采用 Nivolumab 360 mg Q3W 联合标准化疗作为新辅助治疗方案。

  2. 样本量 计划的样本量约为 81 名受试者。 样本量计算基于我中心（复旦大学附属中山医院胸外科）新辅助治疗临床研究结果。

    结合肺癌新辅助免疫治疗的成果，近两年大约85%的患者可以进行手术并完成整个治疗计划。 根据渐近法计算，81 名患者将以 2:1 的比例随机分配至纳武单抗/化疗组和化疗组，在单侧 α 为 0.05 时，有 80% 的功效可以检测到达到 pCR 的患者比例有 21% 的差异，假设纳武单抗/化疗组的 pCR 率为 25%，化疗组为 4%。 考虑到 10% 的下降率，将招募 90 名患者。

    在评估可行性和安全性后，每组可增加 10-20 个以上的受试者作为理由。

  3. 研究过程 3.1 筛选期 1）入组前14天内进行肿瘤评估，包括CT/MRI、PET/CT、内镜和病理评估。

2）入组前14天内进行以下评估：人口学资料、合并症/治疗、全身检查（包括生命体征、KPS评分、身高、体重、神经系统体格检查）、实验室检查（血液常规/生化、大便常规+潜血、尿常规、凝血功能、肿瘤标志物、甲状腺功能、乙型肝炎和丙型肝炎标志物、心肌酶谱、T-SPOT、HIV抗体）、心电图（ECG）、超声心动图和妊娠试验（适用于绝经期少于 12 个月的所有女性）。

3) 对疑似或已知患有严重呼吸系统疾病或有与潜在癌症无关的显着呼吸系统症状的患者进行肺功能测试，包括但不限于肺功能测试和筛选期间的肺弥散评估，以帮助确定是否是适合参加本研究。

4) 所有筛选项目完成后，研究者必须对结果/数据进行审核，审核通过后方可入组受试者。

5) 受试者必须获得书面知情同意才能参与任何特定的研究步骤。 （见下表） 3.2 治疗期 基线评估

  1. 基线检查在签署知情同意书后7天内进行，治疗必须在入组后7天内进行。
  2. 治疗前1周内进行以下评估：生命体征（体温、血压、心率）、体格检查（包括PS评分、身高、体重、各系统体格检查）、血常规/生化检查（包括肌酐清除率计算） )、凝血功能、大便常规和潜血、尿常规和妊娠试验、肿瘤标志物、甲状腺功能、乙肝和丙肝标志物、心肌酶谱、T-SPOT、HIV抗体、心电图、心脏超声、肺功能。
  3. 进行血常规/生化检查时，取10ml血样进行ctDNA、TCR-Seq等分析，必要时取组织样本做进一步实验。
  4. 根据上述时间表，如果筛选期已有实验室检查，则可在新辅助治疗开始前7天内将辅助检查作为基线，无需重复检查。
  5. 筛选期间以胸部CT、PET/CT和内镜作为肿瘤评估的基线。

在完成所有筛选活动和基线评估后，主办方确定的符合条件的患者将接受药物治疗，并且在研究期间不允许更改治疗方案。 研究者根据RECIST对疾病进展进行首次评估后，如有“假性进展”的证据，并再次征得申办者同意和患者签署知情同意书，即可继续治疗。

在整个研究过程中，将通过监测 AE / SAE（毒性等级根据美国国家癌症研究所的不良事件术语通用标准 [NCI-CTCAE] 5.0 版）和实验室结果来评估安全性。 生命体征、体格检查、ECOG 评分变化、心电图结果和其他测试也将用于安全性评估。

3.3 研究治疗后的随访期

  1. 按规定时间随访（推荐体检、肿瘤标志物、胸部CT和PET/CT）。 如果患者有复发迹象（如相关临床表现），则在治疗期间进行额外的肿瘤评估；还记录了可​​能的再次手术和/或进一步的癌症治疗。
  2. 在没有肿瘤复发的随访期间，不允许使用其他细胞毒药物。
  3. 检查可在指定日期的± 4 周内进行。
  4. 将随访患者复发和存活直至患者死亡、已知患者存活的最后日期或主要有效性分析后 1 年。

4.不良反应 4.1 严重不良事件的收集和报告 在受试者书面同意参与研究后至停止给药 100 天内发生的所有严重不良事件 (SAE)，无论相关与否，都必须报告给 BMS Worldwide Safety研究药物。 如果适用，必须收集与任何后续协议指定程序（例如，后续皮肤活检）相关的 SAE。

4.2 非严重不良事件的收集和报告 非严重不良事件信息的收集应在受试者书面同意参与研究后开始。 所有非严重不良事件（不仅是那些被认为与治疗相关的事件）都应在治疗期间连续收集，并在最后一次研究治疗剂量后至少 100 天内收集。

应遵循非严重的 AE 以解决或稳定，或者如果它们变得严重则报告为 SAE。 还需要对导致研究药物中断或停药的非严重 AE 以及研究治疗结束时出现的 AE 进行适当的随访。

非严重不良事件 (AE) 将通过协议中指定的中期或最终研究报告汇总提供给 BMS，或者，如果监管要求 [例如，IND US 试验] 作为年度报告要求的一部分。

4.3 实验室检查异常 作为研究的一部分获取的所有实验室检查结果都应按照机构程序进行记录。 构成 SAE 的测试结果应记录在案并报告给 BMS。

应记录并适当报告以下实验室异常情况：

任何具有临床意义或符合 SAE 定义的实验室测试结果 任何需要参与者停止或中断研究药物的实验室异常 任何需要受试者接受特定纠正治疗的实验室异常。

4.4 其他安全考虑 在中期或最终体检、心电图、X 射线和任何其他潜在安全评估期间发现的任何显着恶化，无论方案是否要求这些程序，也应记录为非严重或严重AE，视情况而定，并相应地报告。

5.研究数据的统计分析 5.1统计软件 所有统计分析均采用SPSS 24.0统计分析软件编程计算。

5.2 描述性统计 连续数据：例数（缺失例数）、均值、中位数、标准差、P25、P75、最小值和最大值；分类数据：频率和相应的百分比。 对于主要安全终点，除了计算百分比外，还要计算 95% CI。

5.3 统计推断所有的统计检验都是双面的。 小于 0.05 的 P 值将被认为具有统计学意义。 置信区间 (CI) 为 95%。

主要终点的统计分析：pCR 率将计算为分析人群中在术后病理学中具有完全反应的受试者的比例。

基线变量和次要终点的统计分析：两个治疗组的 3 年 OS 率将通过 Kaplan-Meier 方法计算，并通过对数秩检验进行比较。 Cox 比例风险模型将用于评估独立于生存的因素。 通过独立样本 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验检查连续变量，并根据需要通过 Pearson 卡方检验、Fisher 精确检验或 CMH 卡方检验比较分类变量。

5.4 退出患者分析 列出入组、退出、移除、完成的患者数量，以及每个分析集的数量。

6. 研究相关伦理 6.1 当地法规/赫尔辛基宣言 研究者应确保本研究的实施完全符合赫尔辛基宣言或所在国家法律的原则，无论国家对保护的规定如何的人权。 研究必须严格遵循《ICH Guideline for Good Clinical Practice》ICH Tripartite Guideline（1997 年 1 月）或当地法律，以更严格者为准。

6.2 伦理委员会审查 本方案、书面知情同意书及与受试者直接相关的资料均须提交伦理委员会，经伦理委员会书面同意后方可进行正式研究。 研究人员必须至少每年（如适用）向伦理委员会提交一份年度研究报告。 当研究暂停和/或完成时，研究者必须书面通知伦理委员会；研究者必须及时向伦理委员会报告所有变更（例如对方案和/或知情同意的修改），并且这些变更在委员会批准之前不得实施，除了为消除明显和对受试者的直接风险。 在这种情况下，将通知道德委员会。

6.3 知情同意 研究者必须向受试者或其法定代理人提供一份通俗易懂、经伦理委员会批准的知情同意书，并给予受试者或其法定代理人足够的时间考虑研究。 在获得签署的书面知情同意书之前，不得招募受试者。 在参与者参与期间，将向受试者提供所有更新版本的知情同意书和书面信息。 知情同意书应作为临床试验的重要文件保存，备查。

7. 药品和标本管理 7.1 试验药品管理 7.1.1 储存 Nivolumab 注射液为透明至乳白色、无色至淡黄色液体，可能有小（稀有）颗粒。 分为40mg/4mL和100mg/10mL两种规格。 2～8℃避光贮运，不可冷冻。

7.1.2 存货 Nivolumab 将由申办方提供。 研究中心将通过交互式反馈技术（IRT）确认收到nivolumab，并确认运输条件和内容。 任何在运输过程中损坏或丢失的药物都将被更换。 Nivolumab 将根据研究中心的标准操作程序在研究中心进行处理，或连同适当的记录返回给赞助商。 研究中心销毁药物的方法必须得到申办者的批准。 研究中心在药物销毁前必须获得申办者的书面授权，并且药物销毁必须记录在适当的表格上。 所有接收、分发、退回和处置的药物的准确记录应记录在研究中心的药物库存日志中。

7.2 标本管理 患者基线病理标本及血样、手术病理标本统一编号，妥善保存于我院病理检验室。

8. 保密措施 本项目的研究成果可能会发表在医学期刊上，但我们会依法对患者信息保密，除非相关法律要求，否则不会泄露患者的个人信息。 必要时，政府管理部门、医院伦理委员会及其相关人员可以根据需要查阅患者资料。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

90

阶段

  • 阶段2
  • 第三阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 75年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 参加研究的患者必须满足以下所有条件：

    1. 患者自愿参加研究，签署知情同意书，依从性好，服从随访，在研究期间愿意并能够遵守方案。
    2. 男女不限，年龄≥18岁且≤75岁。
    3. ECOG PS 评分为 0-1。
    4. 经组织学证实的食管鳞状细胞癌。 食道肿瘤位于胸腔内。
    5. 预处理阶段为 II-III 期（cT2N0-1M0、cT3N0-1M0、cT1-3N2M0、AJCC/UICC 第 8 版）；
    6. 预期寿命 > 1 年。
    7. 足够的心脏功能。 所有患者均应进行心电图检查，有心脏病史或心电图异常者应进行左心室射血分数>50%的超声心动图检查。
    8. FEV1≥1.2L 呼吸功能良好， 肺功能检查显示FEV1%≥50%，DLCO≥50%。
    9. 足够的骨髓功能（白细胞 >4x10^9 /L；中性粒细胞 >2.0×10^9 /L；血红蛋白 > 90 g/L；血小板 >100x10^9 /L）。 AST、ALT ≤ 3 x ULN（如果存在肝转移，AST 和 ALT 允许 ≤ 5 x ULN）。
    10. 足够的肝功能（总胆红素 <1.5x 正常值上限 (ULN)；天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) <1.5x ULN）。
    11. 足够的肾功能（肾小球滤过率 (CCr) >60 ml/min；血清肌酐 (SCr) ≤120 μmol/L）。
    12. 所有既往抗癌治疗或手术的急性毒性作用均通过NCI-CTCAE 5.0 ≤ 1版缓解（脱发或研究者判断对患者安全无风险的其他毒性作用除外）。
    13. 具有自主行动能力，有吞药能力，无影响口服药物吸收的胃肠道疾病。
    14. 同意提供血液学和组织学样本。

排除标准：

  • 符合以下任一条件的患者将被排除在外：

患者之前接受过抗 PD-1、PD-L1 或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物。

与癌症相关：

  1. 非鳞状细胞癌组织学患者。
  2. 晚期不能手术或转移性食管癌患者 (M1)。
  3. 没有合格的预处理阶段的患者。
  4. 既往或目前患有另一种恶性疾病的患者。

其他：

  1. 任何患有被认为不太可能耐受治疗的重大疾病的患者。 例如心脏病（例如 最近 12 个月内有症状的冠状动脉疾病或心肌梗塞）、有临床意义的肺部疾病、有临床意义的骨髓、肝、肾功能障碍。
  2. 患有自身免疫性疾病的患者。
  3. 在试验期间不使用避孕药具的孕妇或哺乳期妇女和生育妇女。
  4. 对任何药物过敏。
  5. 已接受或正在接受其他化疗、放疗或靶向治疗的患者。
  6. 最近或正在服用激素或免疫抑制剂的患者。
  7. 免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）活动性感染或已知HIV血清阳性；包括 HBV 或 HCV 表面抗原阳性 (RNA)。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：双倍的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：NIT+NCT 组（A 组）
  1. 新辅助免疫治疗：Nivolumab，360mg 静脉滴注（ivgtt.），第 1 天，第 3 周，两个周期；
  2. 新辅助化疗（研究者的选择）：顺铂 80 mg/m2 和紫杉醇 175 mg/m2 第 2 天，Q3W 或顺铂 80 mg/m2 第 1 天和 5-氟尿嘧啶 800 mg/m2 第 1-5 天，Q3W 两次周期。 全部静脉给药。
  3. MIE：食管切除术加二/三野淋巴结清扫术，新辅助治疗后 4-6 周。
  4. 辅助免疫治疗：术后4-6周，（对于未达到pCR的受试者）纳武单抗注射液，240mg静脉滴注，Q2W，持续16周，随后480mg静脉滴注，Q4W。 Nivolumab 辅助治疗的最长持续时间为一年。
药品：纳武单抗
Nivolumab，360mg 静脉滴注 (ivgtt.)，第 1 天，Q3W 两个周期；
药品：顺铂
第 2 天 80 mg/m2 与紫杉醇，Q3W 或第 1 天 80 mg/m2，Q3W ivgtt 两个周期
药品：紫杉醇
第 2 天 175 mg/m2，顺铂 Q3W，ivgtt 两个周期
药品：5氟尿嘧啶
第 1-5 天 800 mg/m2 与顺铂，Q3W 两个周期
程序：食管切除术（微创）
新辅助治疗后 4-6 周。
安慰剂比较：NCT Group (Arm B)
  1. 安慰剂：NS ivgtt（剂量、频率和持续时间与 Nivolumab 相同）；
  2. 新辅助化疗（研究者的选择）：顺铂 80 mg/m2 和紫杉醇 175 mg/m2 第 2 天，Q3W 或顺铂 80 mg/m2 第 1 天和 5-氟尿嘧啶 800 mg/m2 第 1-5 天，Q3W 两次周期。 全部静脉给药。
  3. MIE：食管切除术加二/三野淋巴结清扫术，新辅助治疗后 4-6 周。
  4. 辅助免疫治疗：术后4-6周，（对于未达到pCR的受试者）纳武单抗注射液，240mg静脉滴注，Q2W，持续16周，随后480mg静脉滴注，Q4W。 Nivolumab 辅助治疗的最长持续时间为一年。
药品：顺铂
第 2 天 80 mg/m2 与紫杉醇，Q3W 或第 1 天 80 mg/m2，Q3W ivgtt 两个周期
药品：紫杉醇
第 2 天 175 mg/m2，顺铂 Q3W，ivgtt 两个周期
药品：5氟尿嘧啶
第 1-5 天 800 mg/m2 与顺铂，Q3W 两个周期
程序：食管切除术（微创）
新辅助治疗后 4-6 周。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
病理完全缓解 (pCR) 率
大体时间：自随机分组之日起至获得病理报告之日为止，最多 12 个月
pCR 率定义为分析人群中术后病理完全缓解的受试者比例。 在新辅助治疗后，使用病理科切除标本的标准化检查和肿瘤消退分级的标准化组织学标准，在切除标本中对其进行评估。 肿瘤消退等级 (TRG) 分类如下： 1 级，没有存活残留肿瘤细胞 (pCR) 的证据； 2 级，小于 10% 的活的残余肿瘤细胞； 3 级，10 至 50%； 4级，50%以上。
自随机分组之日起至获得病理报告之日为止，最多 12 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
R0切除率
大体时间：自随机分组之日起至获得病理报告之日为止，最多 12 个月
近端、远端或环周切缘均未出现有活力的肿瘤，则认为是R0切除。 如果在距近端、远端或圆周切除边缘 1 毫米或更近处显示有生命力的肿瘤，则认为它是显微镜下阳性 (R1)。
自随机分组之日起至获得病理报告之日为止，最多 12 个月
无事件生存 (EFS)
大体时间：自随机分组之日起至因任何原因死亡之日，最多 36 个月
EFS是指从入组到发生任何事件的时间，包括死亡、疾病进展、改变化疗方案、改变化疗、增加其他治疗、致命或不能耐受的副作用和其他事件。
自随机分组之日起至因任何原因死亡之日，最多 36 个月
总生存期（OS）
大体时间：自随机分组之日起至因任何原因死亡之日，最多 36 个月
意向治疗人群中的 OS，结束于自随机化评估之日起 36 个月内因任何原因死亡的日期。 对于在研究结束时还活着的患者，生存时间将在最后已知生存状态时截尾。
自随机分组之日起至因任何原因死亡之日，最多 36 个月
治疗紧急不良事件的发生率
大体时间：自随机分组之日起至因任何原因死亡之日，最多 36 个月
在整个研究过程中，使用 NCI-CTC AE v5.0 对不良药物治疗相关的不良反应进行分类和记录。 毒性概况将包括严重性、持续时间和发生时间。
自随机分组之日起至因任何原因死亡之日，最多 36 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Shanghai Zhongshan Hospital

合作者

Bristol-Myers Squibb

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2022年6月1日

初级完成 (预期的)

2022年11月1日

研究完成 (预期的)

2024年3月1日

研究注册日期

首次提交

2021年12月18日

首先提交符合 QC 标准的

2022年1月15日

首次发布 (实际的)

2022年1月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年6月15日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年6月12日

最后验证

2022年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • CA209-6KP

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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