Studie av neoadjuvant nivolumab eller placebo pluss kjemoterapi etterfulgt av kirurgi og adjuvant behandling hos personer med resektabel ESCC

1. Bakgrunn Spiserørskreft, den 7. vanligste kreftformen globalt, står for mer enn en halv million dødsfall hvert år. Forekomsten av ESCC, den vanligste histologiske typen, har vært stabil, mens forekomsten av adenokarsinomer i spiserøret og gastroøsofageale junction fortsetter å øke i vestlige land.

   Neoadjuvant kjemoradioterapi etterfulgt av kirurgi har blitt en standardbehandling for pasienter med lokalt avansert resektabel esophageal eller junctional cancer, spesielt i vestlige land. I Asia (spesielt Japan) anses nCT som standarden for omsorg for Stage II/III ESCC basert på JCOG9204- og JCOG9907-studier. Overlegenheten til nCRT/nCT, når det gjelder langsiktig overlevelse, gjenstår å belyse. For stadium II/III ESCC-pasienter med flere stasjoner med lymfeknuterinvolvering, kan nCT være mer passende for utilgjengelighet av strålebehandling.

   Det er kun begrensede studier på preoperativ immunkontrollpunkthemmer i kombinasjon med kjemoterapi etterfulgt av kirurgi for lokalt avansert ESCC. Derfor har denne studien til hensikt å bruke Nivolumab 360 mg Q3W kombinert med standard kjemoterapi som neoadjuvant behandlingsregime.

2. Prøvestørrelse Den planlagte prøvestørrelsen er ca. 81 forsøkspersoner. Prøvestørrelsesberegningene er basert på resultatene fra klinisk forskning med neoadjuvant terapi i vårt senter (avdeling for thoraxkirurgi, Zhongshan sykehus tilknyttet Fudan University).

   I løpet av de siste to årene kan omtrent 85 % av pasientene gjennomgå kirurgi og fullføre hele behandlingsplanen, kombinert med resultatene av neoadjuvant immunterapi ved lungekreft. Som beregnet basert på en asymptotisk metode, vil 81 pasienter bli 2:1 randomisert til Nivolumab/Chemo og Chemo-gruppen, med 80 % kraft til å oppdage en 21 % forskjell i andelen pasienter som oppnår en pCR ved en ensidig α på 0,05 , forutsatt en pCR-rate på 25 % i Nivolumab/Chemo-gruppen og 4 % i Chemo-gruppen. Med tanke på en nedgang på 10 %, vil 90 pasienter bli registrert.

   10-20 flere emner kan legges til hver gruppe etter evaluering av gjennomførbarhet og sikkerhet som begrunnelse.

3. Forskningsprosess 3.1 Screeningsperiode 1) Tumorevaluering, inkludert CT/MRI, PET/CT, endoskopi og patologisk evaluering bør utføres innen 14 dager før innskrivning.

2) Følgende vurderinger bør utføres innen 14 dager før innmelding: demografiske data, samtidige sykdommer/behandling, full fysisk undersøkelse (inkludert vitale tegn, KPS-score, høyde, vekt og fysisk undersøkelse av nervesystemet), laboratorietester (blod) rutine / biokjemisk, fekal rutine + okkult blod, urinrutine, koagulasjonsfunksjon, tumormarkører, skjoldbruskkjertelfunksjon, hepatitt B og C markører, myokard enzymspektrum, T-SPOT, HIV antistoffer), elektrokardiogram (EKG), ekkokardiografi og graviditetstester (for alle kvinner med overgangsalder mindre enn 12 måneder).

3) Lungefunksjonstester vil bli utført på pasienter som mistenkes eller er kjent for å ha alvorlig luftveissykdom eller har betydelige luftveissymptomer som ikke er relatert til underliggende kreft, inkludert men ikke begrenset til spirometritester og vurdering av lungedispersjon i løpet av screeningsperioden for å avgjøre om det er hensiktsmessig å delta i denne studien.

4) Etter gjennomføring av alle screeningselementer, må forskeren gjennomgå resultatene/dataene, og forsøkspersonene kan først meldes inn etter bestått gjennomgang.

5) Forsøkspersonene må innhente skriftlig informert samtykke for å delta i spesifikke forskningstrinn. (Se tabell nedenfor) 3.2 Behandlingsperiode Baseline vurdering

1. Baseline-kontrollen utføres innen 7 dager etter signering av informert samtykke, og behandling må utføres innen 7 dager etter innmelding.
2. Gjør følgende vurderinger innen 1 uke før behandling: vitale tegn (temperatur, blodtrykk, hjertefrekvens), fysisk undersøkelse (inkludert PS-score, høyde, vekt, fysisk undersøkelse av hvert system), blodrutine / biokjemisk undersøkelse (inkludert kreatininclearance Beregning ), koagulasjonsfunksjon, fekal rutine og okkult blod, urinrutine og graviditetstest, tumormarkører, skjoldbruskkjertelfunksjon, hepatitt B og C markører, myokard enzymspektrum, T-SPOT, HIV antistoffer, EKG, hjerteultralyd, lungefunksjon.
3. Når du utfører rutinemessig blod/biokjemisk undersøkelse, ta 10 ml blodprøver for ctDNA, TCR-Seq og annen analyse, og om nødvendig ta vevsprøver for videre eksperimenter.
4. I henhold til planen ovenfor, hvis det allerede er laboratorietester i screeningsperioden, kan hjelpetestene brukes som baseline innen 7 dager før oppstart av neoadjuvant terapi, og det er ikke nødvendig å gjenta testene.
5. Ta bryst-CT, PET/CT og endoskopi som baseline for tumorevaluering i løpet av screeningsperioden.

Etter å ha fullført alle screeningsaktiviteter og baselinevurderinger, vil kvalifiserte pasienter identifisert av sponsoren bli behandlet med medisiner, og behandlingsalternativer vil ikke få lov til å endres i løpet av studien. Etter utrederens første evaluering av sykdomsprogresjon basert på RECIST, kan behandlingen fortsettes dersom det er tegn på "pseudoprogresjon" og samtykke fra sponsor og pasientens signering av samtykkeskjemaet igjen.

Sikkerhet vil bli vurdert gjennom hele studien ved å overvåke AE/SAE (toksisitetsgradene tildeles i henhold til National Cancer Institutes Common Criteria for Adverse Events Terminology [NCI-CTCAE] versjon 5.0) og laboratorieresultater. Vitale tegn, fysisk undersøkelse, endringer i ECOG-score, EKG-resultater og andre tester vil også bli brukt til sikkerhetsvurdering.

3.3 Oppfølgingsperiode etter studiebehandling

1. Følg opp til foreskrevet tid (anbefalt fysisk undersøkelse, tumormarkører, bryst-CT og PET/CT). Hvis pasienten har tegn på tilbakefall (som relaterte kliniske manifestasjoner), utføres ytterligere tumorevalueringer under behandlingen; mulige reoperasjoner og/eller ytterligere kreftbehandlinger er også dokumentert.
2. I oppfølgingsperioden uten tilbakefall av tumor er andre cellegift ikke tillatt.
3. Inspeksjon kan utføres innen ± 4 uker fra angitt dato.
4. Pasientresidiv og overlevelse vil bli fulgt frem til pasientens død, siste dato det er kjent at pasienten overlever, eller 1 år etter den primære effektivitetsanalysen.

4. Bivirkninger 4.1 INNSAMLING OG RAPPORTERING AV ALVORLIG BIVIRKNING Alle alvorlige bivirkninger (SAE) som oppstår etter forsøkspersonens skriftlige samtykke til å delta i studien gjennom 100 dager etter seponering av dosering, må rapporteres til BMS Worldwide Safety, enten relatert eller ikke relatert å studere narkotika. Hvis det er aktuelt, må SAE-er samles inn som er relatert til enhver oppfølgingsprotokoll-spesifisert prosedyre (f.eks. en oppfølging av hudbiopsi).

4.2 IKKE-ALVORLIG INNSAMLING OG RAPPORTERING AV BIVIRKNINGER Innsamling av ikke-alvorlig AE-informasjon bør begynne etter forsøkspersonens skriftlige samtykke til å delta i studien. Alle ikke-alvorlige bivirkninger (ikke bare de som anses å være behandlingsrelaterte) bør samles inn kontinuerlig i løpet av behandlingsperioden og i minimum 100 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

Ikke-alvorlige bivirkninger bør følges til oppløsning eller stabilisering, eller rapporteres som SAE hvis de blir alvorlige. Oppfølging er også nødvendig for ikke-alvorlige bivirkninger som forårsaker avbrudd eller seponering av studiemedikamentet og for de som er tilstede ved slutten av studiebehandlingen etter behov.

Ikke-alvorlige uønskede hendelser (AE) skal gis til BMS samlet via foreløpige eller endelige studierapporter som spesifisert i avtalen eller, hvis et regulatorisk krav [f.eks. IND US-prøve] som en del av et årlig rapporteringskrav.

4.3 LABORATORIETESTABNORMALITETER Alle laboratorietestresultater som fanges opp som en del av studien skal registreres etter institusjonelle prosedyrer. Testresultater som utgjør SAE skal dokumenteres og rapporteres til BMS som sådan.

Følgende laboratorieavvik skal dokumenteres og rapporteres på riktig måte:

ethvert laboratorietestresultat som er klinisk signifikant eller oppfyller definisjonen av en SAE, enhver laboratorieavvik som krevde at deltakeren måtte seponere studiemedikamentet eller avbryte enhver laboratorieavvik som krevde at forsøkspersonen fikk spesifikk korrigerende terapi.

4.4 ANDRE SIKKERHETSHENSYN Enhver betydelig forverring som observeres under midlertidige eller avsluttende fysiske undersøkelser, elektrokardiogrammer, røntgenbilder og andre potensielle sikkerhetsvurderinger, uansett om disse prosedyrene kreves av protokollen eller ikke, skal også registreres som en ikke-alvorlig eller alvorlig AE, etter behov, og rapportert deretter.

5. Statistisk analyse av forskningsdata 5.1 Statistisk programvare All statistisk analyse vil bli beregnet ved bruk av SPSS 24.0 statistisk analyseprogramvare.

5.2 Beskrivende statistikk Kontinuerlige data: antall tilfeller (antall manglende tilfeller), gjennomsnitt, median, standardavvik, P25, P75, minimum og maksimum; Kategoriske data: frekvens og de tilsvarende prosentene. For primært sikkerhetsendepunkt, beregne 95 % KI i tillegg til prosentandelen.

5.3 Statistisk slutning Alle statistiske tester er tosidige. P-verdier mindre enn 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikante. Konfidensintervallet (CI) er 95 %.

Statistisk analyse for primært endepunkt: pCR-rater vil bli beregnet som andelen av forsøkspersonene i analysepopulasjonen som har en fullstendig respons i postoperativ patologi.

Statistisk analyse for baselinevariabler og sekundære endepunkter: 3-års OS-ratene i de to behandlingsarmene vil bli beregnet ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med log rank test. Cox proporsjonal faremodell vil bli brukt for å evaluere de overlevelsesuavhengige faktorene. Kontinuerlige variabler ble undersøkt ved uavhengig prøve-t-test eller Wilcoxon rangsum-test, og kategoriske variabler ble sammenlignet med Pearson kjikvadrattest, Fishers eksakte test eller CMH kjikvadrattest etter behov.

5.4 Analyse av uttakspasienter Antall pasienter som er registrert, tatt ut, fjernet, fullført og antallet av hvert analysesett vil bli oppført.

6. Forskningsrelatert etikk 6.1 Lokale forskrifter / Helsinki-erklæringen Forskere bør sørge for at gjennomføringen av denne forskningen er i full overensstemmelse med prinsippene i Helsingfors-erklæringen eller loven i landet i landet, uavhengig av landets bestemmelser om beskyttelse av menneskerettigheter. Forskningen må strengt følge "ICH guideline for Good Clinical Practice" ICH Tripartite Guideline (januar 1997), eller lokal lov, avhengig av hva som er strengest.

6.2 Gjennomgang av etisk komité Denne protokollen, skriftlig informert samtykke og data som er direkte relatert til emnet må sendes til den etiske komiteen, og formell forskning kan kun utføres etter å ha innhentet skriftlig godkjenning fra den etiske komiteen. Forskeren skal levere en årlig forskningsrapport til Etikkkomiteen minst årlig (hvis aktuelt). Når studien er suspendert og/eller fullført, skal forskeren varsle den etiske komiteen skriftlig; forskeren må umiddelbart rapportere alle endringer til den etiske komiteen (som endringer i protokollen og/eller informert samtykke) til den etiske komiteen, og disse endringene skal ikke implementeres før de er godkjent av kommisjonen, bortsett fra endringer som er gjort for å eliminere åpenbare og umiddelbare risikoer for emnet. Etikkutvalget vil i slike tilfeller bli varslet.

6.3 Informert samtykke Undersøkeren skal gi forsøkspersonen eller hans eller hennes juridiske representant et lettfattelig, informert samtykkeskjema godkjent av etikkkomiteen, og gi forsøkspersonen eller hans eller hennes juridiske representant tilstrekkelig tid til å vurdere studien. Emner skal ikke registreres før et signert skriftlig informert samtykke er innhentet. Under deltakerens deltakelse vil forsøkspersonen få alle oppdaterte versjoner av informert samtykke og skriftlig informasjon. Skjemaet for informert samtykke bør oppbevares som et viktig dokument for den kliniske utprøvingen for fremtidig referanse.

7. Legemiddel- og prøvebehandling 7.1 Håndtering av utprøvde legemidler 7.1.1 Oppbevaring Nivolumab-injeksjon er klar til opaliserende, fargeløs til blekgul væske, og det kan være små (sjeldne) partikler. Delt inn i 40mg / 4mL og 100mg / 10mL to spesifikasjoner. Oppbevares og transporteres ved 2 til 8 ℃ beskyttet mot lys, ikke frys.

7.1.2 Inventar Nivolumab vil bli levert av sponsor. Forskningssenteret vil bekrefte mottak av nivolumab gjennom interaktiv tilbakemeldingsteknologi (IRT), og bekrefte transportforholdene og innholdet. Alle medisiner som blir skadet eller tapt under transport vil bli erstattet. Nivolumab vil bli behandlet ved forskningssenteret i samsvar med standard driftsprosedyrer for forskningssenteret eller returnert til sponsoren med passende journaler. Forskningssenterets metode for å destruere stoffet må godkjennes av sponsor. Forskningssenteret må innhente skriftlig autorisasjon fra sponsor før legemidlet destrueres, og legemiddeldestruksjonen skal registreres på egnet skjema. Nøyaktige registreringer av alle legemidler som mottas, distribueres, returneres og kastes, bør registreres i forskningssenterets legemiddellogg.

7.2 Prøvebehandling Baseline patologiske prøver og blodprøver fra pasienter, kirurgiske patologiske prøver vil være ensartet nummerert og riktig lagret i patologilaboratoriet på sykehuset vårt.

8. Konfidensialitetstiltak Resultatene av forskning gjennom dette prosjektet kan bli publisert i medisinske tidsskrifter, men vi vil holde pasientinformasjon konfidensiell slik loven krever, og pasientens personopplysninger vil ikke bli lekket med mindre det kreves av relevante lover. Når det er nødvendig, kan offentlige administrasjonsavdelinger og sykehusetiske komiteer og deres relaterte personell konsultere pasientdata etter behov.