Undersøgelse af neoadjuverende nivolumab eller placebo plus kemoterapi efterfulgt af kirurgi og adjuverende behandling hos forsøgspersoner med resektabel ESCC

1. Baggrund Spiserørskræft, den 7. mest almindelige kræftsygdom på verdensplan, tegner sig for mere end en halv million dødsfald hvert år. Forekomsten af ​​ESCC, den mest almindelige histologiske type, har været stabil, hvorimod forekomsten af ​​adenokarcinomer i spiserør og gastroøsofageal overgang fortsætter med at stige i vestlige lande.

   Neoadjuverende kemoradioterapi efterfulgt af kirurgi er blevet en standardbehandling for patienter med lokalt fremskreden resektabel esophageal eller junctional cancer, især i vestlige lande. I Asien (især Japan) betragtes nCT som standarden for pleje til trin II/III ESCC baseret på JCOG9204 og JCOG9907 forsøg. Overlegenheden af ​​nCRT/nCT, hvad angår langtidsoverlevelse, mangler at blive belyst. For trin II/III ESCC-patienter med flere stationer af lymfeknudeinvolvering, kan nCT være mere passende for utilgængeligheden af ​​strålebehandling.

   Der er kun begrænsede undersøgelser af præoperativ immun checkpoint inhibitor i kombination med kemoterapi efterfulgt af kirurgi for den lokalt fremskredne ESCC. Derfor har denne undersøgelse til hensigt at bruge Nivolumab 360 mg Q3W kombineret med standard kemoterapi som neoadjuverende behandlingsregime.

2. Prøvestørrelse Den planlagte prøvestørrelse er ca. 81 forsøgspersoner. Prøvestørrelsesberegningerne er baseret på resultaterne af klinisk forskning med neoadjuverende terapi i vores center (afdelingen for thoraxkirurgi, Zhongshan Hospital tilknyttet Fudan University).

   I de seneste to år kan omkring 85 % af patienterne gennemgå en operation og gennemføre hele behandlingsplanen, kombineret med resultaterne af neoadjuverende immunterapi ved lungekræft. Som beregnet baseret på en asymptotisk metode vil 81 patienter blive 2:1 randomiseret til Nivolumab/Kemo- og Kemo-gruppen, med 80 % kraft til at detektere en 21 % forskel i andelen af ​​patienter, der opnår en pCR ved en ensidig α på 0,05 under forudsætning af en pCR-rate på 25 % i Nivolumab/Chemo-gruppen og 4 % i Chemo-gruppen. I betragtning af et fald på 10 % vil 90 patienter blive indskrevet.

   10-20 flere emner kan tilføjes til hver gruppe efter evaluering af gennemførlighed og sikkerhed som begrundelse.

3. Forskningsproces 3.1 Screeningsperiode 1) Tumorevaluering, herunder CT/MRI, PET/CT, endoskopi og patologisk evaluering bør udføres inden for 14 dage før indskrivning.

2) Følgende vurderinger bør udføres inden for 14 dage før tilmelding: demografiske data, samtidige sygdomme/behandling, fuld fysisk undersøgelse (inklusive vitale tegn, KPS-score, højde, vægt og fysisk undersøgelse af nervesystemet), laboratorieprøver (blod). rutine/biokemisk, fækal rutine + okkult blod, urinrutine, koagulationsfunktion, tumormarkører, skjoldbruskkirtelfunktion, hepatitis B- og C-markører, myokardieenzymspektrum, T-SPOT, HIV-antistoffer), elektrokardiogram (EKG), ekkokardiografi og graviditetstests (for alle kvinder med overgangsalder mindre end 12 måneder).

3) Lungefunktionstest vil blive udført på patienter, der mistænkes for eller vides at have alvorlig luftvejssygdom eller har væsentlige luftvejssymptomer, der ikke er relateret til underliggende cancer, herunder men ikke begrænset til spirometritests og vurdering af lungespredning i løbet af screeningsperioden for at hjælpe med at afgøre, om det er passende at deltage i denne undersøgelse.

4) Efter afslutning af alle screeningspunkter skal forskeren gennemgå resultaterne/dataene, og forsøgspersonerne kan først tilmeldes efter bestået gennemgang.

5) Forsøgspersoner skal indhente skriftligt informeret samtykke for at deltage i specifikke forskningstrin. (Se tabel nedenfor) 3.2 Behandlingsperiode Baseline vurdering

1. Baseline-tjekket udføres inden for 7 dage efter underskrivelse af det informerede samtykke, og behandlingen skal udføres inden for 7 dage efter tilmelding.
2. Foretag følgende vurderinger inden for 1 uge før behandling: vitale tegn (temperatur, blodtryk, hjertefrekvens), fysisk undersøgelse (inklusive PS-score, højde, vægt, fysisk undersøgelse af hvert system), blodrutine/biokemisk undersøgelse (inklusive kreatininclearance-beregning ), koagulationsfunktion, fækal rutine og okkult blod, urinrutine og graviditetstest, tumormarkører, skjoldbruskkirtelfunktion, hepatitis B- og C-markører, myokardieenzymspektrum, T-SPOT, HIV-antistoffer, EKG, hjerteultralyd, lungefunktion.
3. Når du udfører rutinemæssig blod/biokemisk undersøgelse, skal du tage 10 ml blodprøver til ctDNA, TCR-Seq og anden analyse, og om nødvendigt tage vævsprøver til yderligere eksperimenter.
4. Hvis der allerede er laboratorieundersøgelser i screeningsperioden, kan hjælpetestene ifølge ovenstående skema anvendes som baseline inden for 7 dage før påbegyndelse af neoadjuverende behandling, og der er ingen grund til at gentage testene.
5. Tag bryst-CT, PET/CT og endoskopi som udgangspunkt for tumorevaluering i screeningsperioden.

Efter at have gennemført alle screeningsaktiviteter og baseline-vurderinger, vil kvalificerede patienter identificeret af sponsoren blive behandlet med medicin, og behandlingsmulighederne vil ikke få lov til at ændre sig under undersøgelsen. Efter investigators første evaluering af sygdomsprogression baseret på RECIST, kan behandlingen fortsættes, hvis der er tegn på "pseudoprogression" og samtykke fra sponsor og patientens underskrift af samtykkeerklæringen igen.

Sikkerheden vil blive vurderet gennem hele undersøgelsen ved at overvåge AE/SAE (toksicitetsgrader tildeles i henhold til National Cancer Institute's Common Criteria for Adverse Events Terminology [NCI-CTCAE] version 5.0) og laboratorieresultater. Vitale tegn, fysisk undersøgelse, ændringer i ECOG-score, EKG-resultater og andre tests vil også blive brugt til sikkerhedsvurdering.

3.3 Opfølgningsperiode efter undersøgelsesbehandling

1. Opfølgning på det foreskrevne tidspunkt (anbefalet fysisk undersøgelse, tumormarkører, bryst-CT og PET/CT). Hvis patienten har tegn på tilbagefald (såsom relaterede kliniske manifestationer), udføres yderligere tumorevalueringer under behandlingen; mulige reoperationer og/eller yderligere kræftbehandlinger er også dokumenteret.
2. I opfølgningsperioden uden tumortilbagefald er andre cytotoksiske midler ikke tilladt.
3. Inspektion kan udføres inden for ± 4 uger efter den angivne dato.
4. Patienttilbagefald og overlevelse vil blive fulgt op til patientens død, den sidste dato, hvor patienten vides at overleve, eller 1 år efter den primære effektivitetsanalyse.

4. Bivirkninger 4.1 ALVORLIG BIVIRKNING INDSAMLING OG RAPPORTERING Alle alvorlige uønskede hændelser (SAE'er), der opstår efter forsøgspersonens skriftlige samtykke til at deltage i undersøgelsen gennem 100 dage efter seponering af dosering, skal rapporteres til BMS Worldwide Safety, uanset om de er relaterede eller ikke relaterede. at studere medicin. Hvis det er relevant, skal der indsamles SAE'er, der vedrører enhver opfølgningsprotokol-specificeret procedure (f.eks. en opfølgende hudbiopsi).

4.2 INDSAMLING OG RAPPORTERING AF IKKE-ALVÆRLIG BIVIRKNING Indsamling af ikke-alvorlige AE-oplysninger bør begynde efter forsøgspersonens skriftlige samtykke til at deltage i undersøgelsen. Alle ikke-alvorlige bivirkninger (ikke kun dem, der anses for at være behandlingsrelaterede) bør indsamles kontinuerligt i behandlingsperioden og i minimum 100 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ikke-alvorlige bivirkninger skal følges til opløsning eller stabilisering eller rapporteres som SAE, hvis de bliver alvorlige. Opfølgning er også påkrævet for ikke-alvorlige bivirkninger, der forårsager afbrydelse eller seponering af forsøgslægemidlet og for dem, der er til stede ved afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er relevant.

Ikke-alvorlige uønskede hændelser (AE) skal gives til BMS samlet via foreløbige eller endelige undersøgelsesrapporter som specificeret i aftalen eller, hvis et lovkrav [f.eks. IND US-forsøg] som en del af et årligt rapporteringskrav.

4.3 LABORATORIETESTABNORMALITET Alle laboratorietestresultater, der er registreret som en del af undersøgelsen, skal registreres efter institutionelle procedurer. Testresultater, der udgør SAE'er, skal dokumenteres og rapporteres til BMS som sådan.

Følgende laboratorieabnormiteter skal dokumenteres og rapporteres korrekt:

ethvert laboratorietestresultat, der er klinisk signifikant eller opfylder definitionen af ​​en SAE, enhver laboratorieabnormitet, der krævede, at deltageren fik seponeret undersøgelseslægemidlet eller afbrudt enhver laboratorieabnormitet, der krævede, at forsøgspersonen fik specifik korrigerende behandling.

4.4 ANDRE SIKKERHEDSHENSYN Enhver væsentlig forværring bemærket under midlertidige eller afsluttende fysiske undersøgelser, elektrokardiogrammer, røntgenbilleder og andre potentielle sikkerhedsvurderinger, uanset om disse procedurer kræves af protokollen eller ej, skal også registreres som en ikke-alvorlig eller alvorlig AE, hvor det er relevant, og rapporteret i overensstemmelse hermed.

5. Statistisk analyse af forskningsdata 5.1 Statistisk software Al statistisk analyse vil blive beregnet ved hjælp af SPSS 24.0 statistisk analyse software programmering.

5.2 Beskrivende statistik Løbende data: antal tilfælde (antal manglende tilfælde), gennemsnit, median, standardafvigelse, P25, P75, minimum og maksimum; Kategoriske data: frekvens og de tilsvarende procenter. For primært sikkerhedsendepunkt beregnes 95 % CI ud over procentdelen.

5.3 Statistisk slutning Alle statistiske test er tosidede. P-værdier mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. Konfidensintervallet (CI) er 95 %.

Statistisk analyse for primært endepunkt: pCR-rater vil blive beregnet som andelen af ​​forsøgspersoner i analysepopulationen, som har et fuldstændigt respons i postoperativ patologi.

Statistisk analyse for baseline-variable og sekundære endepunkter: 3-års OS-raterne i de to behandlingsarme vil blive beregnet ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med log-rangtesten. Cox proportional hazard-modellen vil blive brugt til at evaluere de overlevelsesuafhængige faktorer. Kontinuerlige variabler blev undersøgt ved uafhængig prøve t-test eller Wilcoxon rangsum-test, og kategoriske variabler blev sammenlignet med Pearson chi-square test, Fishers eksakte test eller CMH chi-square test efter behov.

5.4 Analyse af patienter, der trækker sig tilbage. Antallet af patienter, der er indskrevet, trukket tilbage, fjernet, afsluttet, og antallet af hvert analysesæt vil blive vist.

6. Forskningsrelateret etik 6.1 Lokale regler / Helsinki-erklæring Forskere bør sikre, at implementeringen af ​​denne forskning er i fuld overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen eller lovgivningen i landet i landet, uanset landets bestemmelser om beskyttelse af menneskerettigheder. Forskningen skal nøje følge "ICH guideline for Good Clinical Practice" ICH Treparts Guideline (januar 1997) eller lokal lovgivning, alt efter hvad der er strengest.

6.2 Gennemgang af etisk komité Denne protokol, skriftligt informeret samtykke og data, der er direkte relateret til emnet, skal indsendes til den etiske komité, og formel forskning kan kun udføres efter indhentet skriftlig godkendelse fra den etiske komité. Forskeren skal aflevere en årlig forskningsrapport til den etiske komité mindst årligt (hvis relevant). Når undersøgelsen er suspenderet og/eller afsluttet, skal forskeren underrette den etiske komité skriftligt; forskeren skal straks indberette alle ændringer til den etiske komité (såsom ændringer af protokollen og/eller informeret samtykke) til den etiske komité, og disse ændringer skal ikke implementeres, før de er godkendt af Kommissionen, undtagen ændringer foretaget for at eliminere åbenlyse og umiddelbare risici for emnet. I sådanne tilfælde vil den etiske komité blive underrettet.

6.3 Informeret samtykke Undersøgeren skal give forsøgspersonen eller hans eller hendes juridiske repræsentant en letforståelig, informeret samtykkeerklæring, der er godkendt af den etiske komité, og give forsøgspersonen eller dennes juridiske repræsentant tilstrækkelig tid til at overveje undersøgelsen. Emner skal ikke tilmeldes, før et underskrevet skriftligt informeret samtykke er opnået. Under deltagerens deltagelse vil forsøgspersonen blive forsynet med alle opdaterede versioner af informeret samtykke og skriftlig information. Formularen til informeret samtykke bør opbevares som et vigtigt dokument i det kliniske forsøg til fremtidig reference.

7. Lægemiddel- og prøvehåndtering 7.1 Håndtering af forsøgslægemidler 7.1.1 Opbevaring Nivolumab injektion er klar til opaliserende, farveløs til lysegul væske, og der kan være små (sjældne) partikler. Opdelt i 40mg / 4mL og 100mg / 10mL to specifikationer. Opbevares og transporteres ved 2 til 8 ℃ beskyttet mod lys, må ikke fryses.

7.1.2 Inventar Nivolumab vil blive leveret af sponsoren. Forskningscentret vil bekræfte modtagelsen af ​​nivolumab gennem interaktiv feedback-teknologi (IRT) og bekræfte transportforholdene og indholdet. Enhver medicin, der er beskadiget eller tabt under transporten, vil blive erstattet. Nivolumab vil blive behandlet på forskningscentret i overensstemmelse med standarddriftsprocedurerne for forskningscentret eller returneret til sponsoren med passende optegnelser. Forskningscentrets metode til at destruere stoffet skal godkendes af sponsor. Forskningscentret skal indhente skriftlig tilladelse fra sponsor, før lægemidlet destrueres, og lægemiddeldestruktionen skal registreres på den relevante formular. Nøjagtige registreringer af alle lægemidler modtaget, distribueret, returneret og bortskaffet skal registreres i forskningscentrets lægemiddelopgørelseslog.

7.2 Prøvehåndtering Baseline patologiske prøver og blodprøver fra patienter, kirurgiske patologiske prøver vil være ensartet nummererede og korrekt opbevaret i patologilaboratoriet på vores hospital.

8. Fortrolighedsforanstaltninger Resultaterne af forskningen gennem dette projekt kan blive publiceret i medicinske tidsskrifter, men vi vil holde patientoplysninger fortrolige som påkrævet ved lov, og patienters personlige oplysninger vil ikke blive lækket, medmindre det er påkrævet af relevante love. Når det er nødvendigt, kan statslige ledelsesafdelinger og hospitalsetiske udvalg og deres relaterede personale konsultere patientdata efter behov.