Studie van neoadjuvante nivolumab of placebo plus chemotherapie gevolgd door chirurgie en adjuvante behandeling bij proefpersonen met resectabele ESCC

1. Achtergrond Slokdarmkanker, wereldwijd de 7e meest voorkomende vorm van kanker, is verantwoordelijk voor meer dan een half miljoen sterfgevallen per jaar. De incidentie van ESCC, het meest voorkomende histologische type, is stabiel gebleven, terwijl de incidentie van adenocarcinomen van de slokdarm en de gastro-oesofageale overgang blijft toenemen in westerse landen.

   Neoadjuvante chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie is een standaardbehandeling geworden voor patiënten met lokaal gevorderde resectabele slokdarm- of junctiekanker, vooral in westerse landen. In Azië (vooral Japan) wordt nCT beschouwd als de standaardbehandeling voor stadium II/III ESCC op basis van JCOG9204- en JCOG9907-onderzoeken. De superioriteit van nCRT/nCT, in termen van overleving op lange termijn, moet nog worden opgehelderd. Voor stadium II/III ESCC-patiënten met meerdere stations van lymfeklierbetrokkenheid, zou nCT geschikter kunnen zijn voor de ontoegankelijkheid van radiotherapie.

   Er zijn slechts beperkte studies over preoperatieve immuuncontrolepuntremmers in combinatie met chemotherapie gevolgd door chirurgie voor de lokaal gevorderde ESCC. Daarom heeft deze studie de intentie om Nivolumab 360 mg Q3W in combinatie met standaardchemotherapie te gebruiken als het neoadjuvante therapieregime.

2. Steekproefomvang De geplande steekproefomvang is ongeveer 81 proefpersonen. De berekeningen van de steekproefomvang zijn gebaseerd op de resultaten van klinisch onderzoek naar neoadjuvante therapie in ons centrum (afdeling Thoraxchirurgie, Zhongshan-ziekenhuis, verbonden aan Fudan University).

   In de afgelopen twee jaar kan ongeveer 85% van de patiënten een operatie ondergaan en het volledige behandelplan voltooien, in combinatie met de resultaten van neoadjuvante immunotherapie bij longkanker. Zoals berekend op basis van een asymptotische methode, worden 81 patiënten 2:1 gerandomiseerd naar de Nivolumab/Chemo- en Chemo-groep, met een vermogen van 80% om een ​​verschil van 21% te detecteren in het aantal patiënten dat een pCR bereikt bij een eenzijdige α van 0,05 , uitgaande van een pCR-percentage van 25% in de Nivolumab/Chemo-groep en 4% in de Chemo-groep. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 10%, zullen 90 patiënten worden ingeschreven.

   Aan elke groep kunnen nog 10-20 proefpersonen worden toegevoegd na beoordeling van haalbaarheid en veiligheid als rechtvaardiging.

3. Onderzoeksproces 3.1 Screeningperiode 1) Tumorevaluatie, inclusief CT/MRI, PET/CT, endoscopie en pathologische evaluatie dient binnen 14 dagen vóór inschrijving te worden uitgevoerd.

2) De volgende beoordelingen moeten binnen 14 dagen vóór inschrijving worden uitgevoerd: demografische gegevens, bijkomende ziekten/behandeling, volledig lichamelijk onderzoek (inclusief vitale functies, KPS-score, lengte, gewicht en lichamelijk onderzoek van het zenuwstelsel), laboratoriumtesten (bloed routine / biochemisch, fecaal routine + occult bloed, urine routine, stollingsfunctie, tumormarkers, schildklierfunctie, hepatitis B- en C-markers, myocardiaal enzymspectrum, T-SPOT, HIV-antilichamen), elektrocardiogram (ECG), echocardiografie en zwangerschapstesten (voor alle vrouwen met menopauze korter dan 12 maanden).

3) Longfunctietesten zullen worden uitgevoerd bij patiënten van wie wordt vermoed of bekend is dat ze een ernstige luchtwegaandoening hebben of significante luchtwegsymptomen hebben die geen verband houden met onderliggende kanker, inclusief maar niet beperkt tot spirometrietesten en beoordeling van longdispersie tijdens de screeningperiode om te helpen bepalen of het geschikt om deel te nemen aan dit onderzoek.

4) Nadat alle screeningsitems zijn voltooid, moet de onderzoeker de resultaten/gegevens beoordelen en kunnen de proefpersonen pas worden ingeschreven nadat ze de beoordeling hebben doorstaan.

5) Proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming verkrijgen om deel te nemen aan specifieke onderzoeksstappen. (Zie onderstaande tabel) 3.2 Behandelperiode Nulmeting

1. De basislijncontrole wordt uitgevoerd binnen 7 dagen na ondertekening van de geïnformeerde toestemming en de behandeling moet binnen 7 dagen na inschrijving worden uitgevoerd.
2. Voer de volgende beoordelingen uit binnen 1 week vóór de behandeling: vitale functies (temperatuur, bloeddruk, hartslag), lichamelijk onderzoek (inclusief PS-score, lengte, gewicht, lichamelijk onderzoek van elk systeem), bloedroutine/biochemisch onderzoek (inclusief berekening creatinineklaring). ), stollingsfunctie, fecaal routinematig en occult bloed, urineroutine en zwangerschapstest, tumormarkers, schildklierfunctie, hepatitis B- en C-markers, myocardiaal enzymspectrum, T-SPOT, HIV-antilichamen, ECG, cardiale echografie, longfunctie.
3. Neem bij het uitvoeren van routinematig bloed-/biochemisch onderzoek bloedmonsters van 10 ml voor ctDNA-, TCR-Seq- en andere analyses en neem indien nodig weefselmonsters voor verdere experimenten.
4. Volgens bovenstaand schema kunnen, indien er al laboratoriumonderzoeken zijn in de screeningsperiode, de hulponderzoeken binnen 7 dagen voor aanvang van de neoadjuvante therapie als nulmeting worden gebruikt en hoeft het onderzoek niet te worden herhaald.
5. Neem de thorax-CT, PET/CT en endoscopie als uitgangspunt voor tumorevaluatie tijdens de screeningperiode.

Na het voltooien van alle screeningactiviteiten en basisbeoordelingen, zullen geschikte patiënten geïdentificeerd door de sponsor worden behandeld met medicijnen, en behandelingsopties mogen niet veranderen tijdens het onderzoek. Na de eerste evaluatie van de ziekteprogressie door de onderzoeker op basis van RECIST, kan de behandeling worden voortgezet als er bewijs is van "pseudoprogressie" en de toestemming van de sponsor en het opnieuw ondertekenen van het toestemmingsformulier door de patiënt.

De veiligheid zal gedurende het hele onderzoek worden beoordeeld door AE/SAE te controleren (toxiciteitsgraden worden toegekend volgens de Common Criteria for Adverse Events Terminology [NCI-CTCAE] versie 5.0 van het National Cancer Institute) en laboratoriumresultaten. Vitale functies, lichamelijk onderzoek, veranderingen in de ECOG-score, ECG-resultaten en andere tests zullen ook worden gebruikt voor veiligheidsbeoordeling.

3.3 Vervolgperiode na studiebehandeling

1. Follow-up op het voorgeschreven tijdstip (aanbevolen lichamelijk onderzoek, tumormarkers, thorax-CT en PET/CT). Als de patiënt tekenen van recidief vertoont (zoals gerelateerde klinische manifestaties), worden aanvullende tumorevaluaties uitgevoerd tijdens de behandeling; mogelijke heroperaties en/of verdere kankerbehandelingen worden ook gedocumenteerd.
2. Tijdens de follow-up periode zonder tumorrecidief zijn andere cytotoxische middelen niet toegestaan.
3. Keuring kan binnen ± 4 weken na de opgegeven datum worden uitgevoerd.
4. Het recidief en de overleving van de patiënt worden gevolgd tot aan het overlijden van de patiënt, de laatste datum waarop bekend is dat de patiënt overleeft, of 1 jaar na de primaire effectiviteitsanalyse.

4. Bijwerking 4.1 VERZAMELEN EN RAPPORTEREN VAN ERNSTIGE BIJWERKINGEN Alle ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) die optreden na de schriftelijke toestemming van de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek tot en met 100 dagen na stopzetting van de dosering, moeten worden gemeld aan BMS Worldwide Safety, al dan niet gerelateerd medicijnen te bestuderen. Indien van toepassing moeten er SAE's worden verzameld die betrekking hebben op een in het protocol gespecificeerde follow-upprocedure (bijv. een follow-up huidbiopsie).

4.2 VERZAMELEN EN RAPPORTEREN VAN NIET-ERNSTIGE BIJWERKINGEN Het verzamelen van niet-ernstige AE-informatie moet beginnen na schriftelijke toestemming van de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek. Alle niet-ernstige bijwerkingen (niet alleen de bijwerkingen die als behandelingsgerelateerd worden beschouwd) moeten continu worden verzameld tijdens de behandelingsperiode en gedurende minimaal 100 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Niet-ernstige bijwerkingen moeten worden gevolgd tot ze verdwijnen of stabiliseren, of worden gerapporteerd als SAE's als ze ernstig worden. Follow-up is ook vereist voor niet-ernstige bijwerkingen die onderbreking of stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel veroorzaken en voor degenen die aanwezig zijn aan het einde van de onderzoeksbehandeling, indien van toepassing.

Niet-ernstige ongewenste voorvallen (AE) moeten in totaal aan BMS worden verstrekt via tussentijdse of definitieve onderzoeksrapporten zoals gespecificeerd in de overeenkomst of, indien wettelijk vereist [bijv. IND US-onderzoek] als onderdeel van een jaarlijkse rapportagevereiste.

4.3 AFWIJKINGEN VAN LABORATORIUMTEST Alle resultaten van laboratoriumtests die als onderdeel van het onderzoek zijn vastgelegd, moeten worden geregistreerd volgens de procedures van de instelling. Testresultaten die SAE's vormen, moeten als zodanig worden gedocumenteerd en gerapporteerd aan BMS.

De volgende laboratoriumafwijkingen moeten op passende wijze worden gedocumenteerd en gerapporteerd:

elk laboratoriumtestresultaat dat klinisch significant is of voldoet aan de definitie van een SAE elke laboratoriumafwijking waarvoor de deelnemer het studiegeneesmiddel moest stopzetten of onderbreken elke laboratoriumafwijking waarvoor de proefpersoon specifieke corrigerende therapie moest ondergaan.

4.4 ANDERE VEILIGHEIDSOVERWEGINGEN Elke significante verslechtering die wordt opgemerkt tijdens tussentijdse of laatste lichamelijke onderzoeken, elektrocardiogrammen, röntgenfoto's en andere mogelijke veiligheidsbeoordelingen, ongeacht of deze procedures al dan niet vereist zijn door het protocol, moet ook worden geregistreerd als niet-ernstig of ernstig. AE, waar van toepassing, en dienovereenkomstig gerapporteerd.

5. Statistische analyse van onderzoeksgegevens 5.1 Statistische software Alle statistische analyses worden berekend met behulp van SPSS 24.0 statistische analysesoftware.

5.2 Beschrijvende statistiek Continue gegevens: aantal gevallen (aantal ontbrekende gevallen), gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie, P25, P75, minimum en maximum; Categorische gegevens: frequentie en de bijbehorende percentages. Bereken voor het primaire veiligheidseindpunt naast het percentage ook het 95%-BI.

5.3 Statistische gevolgtrekking Alle statistische toetsen zijn tweezijdig. P-waarden kleiner dan 0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Het betrouwbaarheidsinterval (BI) is 95%.

Statistische analyse voor primair eindpunt: pCR-percentages worden berekend als de proporties van de proefpersonen in de analysepopulatie die een volledige respons hebben in postoperatieve pathologie.

Statistische analyse voor baselinevariabelen en secundaire eindpunten: de 3-jaars OS-percentages in de twee behandelingsarmen worden berekend met de Kaplan-Meier-methode en vergeleken met de log-ranktest. Het Cox-model voor proportionele risico's zal worden gebruikt om de overlevingsonafhankelijke factoren te evalueren. Continue variabelen werden onderzocht door middel van een onafhankelijke steekproef t-test of Wilcoxon rank-sum test, en categorische variabelen werden vergeleken door Pearson chi-kwadraat-test, Fisher's exact-test of CMH chi-kwadraat-test, naargelang het geval.

5.4 Analyse van teruggetrokken patiënten Het aantal patiënten dat is ingeschreven, teruggetrokken, verwijderd, voltooid en het aantal van elke analyseset wordt weergegeven.

6. Onderzoeksgerelateerde ethiek 6.1 Lokale regelgeving / Verklaring van Helsinki Onderzoekers moeten ervoor zorgen dat de uitvoering van dit onderzoek volledig in overeenstemming is met de principes van de Verklaring van Helsinki of de wet van het land in het land, ongeacht de bepalingen van het land over de bescherming van mensenrechten. Het onderzoek moet strikt de "ICH-richtlijn voor goede klinische praktijken" ICH Tripartite Guideline (januari 1997) volgen, of de lokale wetgeving, afhankelijk van welke strenger is.

6.2 Toetsing door ethische commissie Dit protocol, schriftelijke geïnformeerde toestemming en gegevens die rechtstreeks verband houden met het onderwerp moeten worden voorgelegd aan de ethische commissie, en formeel onderzoek kan alleen worden uitgevoerd na schriftelijke goedkeuring van de ethische commissie. De onderzoeker dient minimaal jaarlijks (indien van toepassing) een onderzoeksrapport in bij de Commissie Ethiek. Wanneer het onderzoek wordt opgeschort en/of afgerond, dient de onderzoeker de ethische commissie hiervan schriftelijk op de hoogte te stellen; de onderzoeker moet onmiddellijk alle wijzigingen aan de ethische commissie melden (zoals wijzigingen aan het protocol en/of geïnformeerde toestemming) aan de ethische commissie, en Deze wijzigingen zullen niet worden doorgevoerd voordat ze zijn goedgekeurd door de Commissie, met uitzondering van wijzigingen die zijn aangebracht om voor de hand liggende en onmiddellijke risico's voor het onderwerp. In dergelijke gevallen wordt de ethische commissie op de hoogte gebracht.

6.3 Geïnformeerde toestemming De onderzoeker moet de proefpersoon of zijn of haar wettelijke vertegenwoordiger een gemakkelijk te begrijpen, geïnformeerd toestemmingsformulier geven dat is goedgekeurd door de ethische commissie, en de proefpersoon of zijn of haar wettelijke vertegenwoordiger voldoende tijd geven om het onderzoek te overwegen. Proefpersonen mogen niet worden ingeschreven totdat een ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen. Tijdens de deelname van de deelnemer krijgt de proefpersoon alle bijgewerkte versies van geïnformeerde toestemming en schriftelijke informatie. Het formulier voor geïnformeerde toestemming moet worden bewaard als een belangrijk document van de klinische proef voor toekomstig gebruik.

7. Beheer van geneesmiddelen en monsters 7.1 Beheer van proefgeneesmiddelen 7.1.1 Opslag Nivolumab-injectie is een heldere tot opalescente, kleurloze tot lichtgele vloeistof en er kunnen kleine (zeldzame) deeltjes zijn. Verdeeld in 40mg/4mL en 100mg/10mL twee specificaties. Bewaren en transporteren bij 2 tot 8℃ beschermd tegen licht, niet bevriezen.

7.1.2 Inventaris Nivolumab wordt verstrekt door de sponsor. Het onderzoekscentrum bevestigt de ontvangst van nivolumab via interactieve feedbacktechnologie (IRT) en bevestigt de vervoersvoorwaarden en inhoud. Geneesmiddelen die tijdens het transport zijn beschadigd of verloren zijn gegaan, worden vervangen. Nivolumab zal in het onderzoekscentrum worden verwerkt in overeenstemming met de standaardprocedures van het onderzoekscentrum of worden teruggestuurd naar de sponsor met de juiste gegevens. De methode van het onderzoekscentrum om het medicijn te vernietigen moet worden goedgekeurd door de sponsor. Het onderzoekscentrum moet schriftelijke toestemming krijgen van de sponsor voordat het geneesmiddel wordt vernietigd, en de vernietiging van het geneesmiddel moet op het daarvoor bestemde formulier worden geregistreerd. Nauwkeurige gegevens van alle ontvangen, gedistribueerde, geretourneerde en weggegooide medicijnen moeten worden vastgelegd in het logboek van de medicijninventaris van het onderzoekscentrum.

7.2 Monsterbeheer Baseline pathologische monsters en bloedmonsters van patiënten, chirurgisch pathologische monsters worden uniform genummerd en correct opgeslagen in het pathologielaboratorium van ons ziekenhuis.

8. Vertrouwelijkheidsmaatregelen De resultaten van onderzoek via dit project kunnen worden gepubliceerd in medische tijdschriften, maar we zullen patiëntinformatie vertrouwelijk houden zoals vereist door de wet, en persoonlijke informatie van patiënten zal niet worden gelekt, tenzij vereist door relevante wetten. Indien nodig kunnen beheersafdelingen van de overheid en ethische commissies van ziekenhuizen en hun aanverwante personeel indien nodig patiëntgegevens raadplegen.