Badanie neoadjuwantowej chemioterapii niwolumabem lub placebo z następowym zabiegiem chirurgicznym i leczeniem uzupełniającym u pacjentów z resekcyjnym ESCC

1. Tło Rak przełyku, siódmy pod względem częstości występowania nowotwór na świecie, jest przyczyną ponad pół miliona zgonów każdego roku. Częstość występowania ESCC, najpowszechniejszego typu histologicznego, jest stabilna, podczas gdy częstość występowania gruczolakoraka przełyku i połączenia żołądkowo-przełykowego w krajach zachodnich nadal wzrasta.

   Neoadjuwantowa chemioradioterapia, po której następuje operacja, stała się standardem postępowania u chorych na miejscowo zaawansowanego resekcyjnego raka przełyku lub węzłowego raka przełyku, zwłaszcza w krajach zachodnich. W Azji (zwłaszcza w Japonii) nCT jest uważane za standard postępowania w ESCC stopnia II/III na podstawie badań JCOG9204 i JCOG9907. Przewaga nCRT/nCT pod względem przeżycia długoterminowego pozostaje do wyjaśnienia. W przypadku pacjentów z ESCC w stadium II/III z zajęciem wielu stacji chłonnych nCT może być bardziej odpowiednie ze względu na niedostępność radioterapii.

   Istnieją tylko ograniczone badania dotyczące przedoperacyjnego inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego w skojarzeniu z chemioterapią, po której następuje operacja miejscowo zaawansowanego ESCC. Dlatego w tym badaniu zamierza się zastosować niwolumab w dawce 360 ​​mg co 3 tygodnie w połączeniu ze standardową chemioterapią jako schemat terapii neoadiuwantowej.

2. Wielkość próby Planowana wielkość próby to około 81 osób. Obliczenia wielkości próby opierają się na wynikach badań klinicznych nad terapią neoadjuwantową w naszym ośrodku (Klinika Chirurgii Klatki Piersiowej Szpitala Zhongshan afiliowanego przy Uniwersytecie Fudan).

   W ciągu ostatnich dwóch lat około 85% pacjentów mogło poddać się operacji i zrealizować cały plan leczenia, łączący się z wynikami immunoterapii neoadiuwantowej w raku płuca. Jak obliczono na podstawie metody asymptotycznej, 81 pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy niwolumab/chemioterapia i chemioterapia, z 80% mocą wykrywania 21% różnicy w odsetku pacjentów, u których uzyskano pCR przy jednostronnym α równym 0,05 , przy założeniu, że odsetek pCR wynosi 25% w grupie niwolumab/chemo i 4% w grupie chemioterapii. Biorąc pod uwagę spadek o 10%, zapisanych zostanie 90 pacjentów.

   Do każdej grupy można dodać 10-20 dodatkowych przedmiotów po dokonaniu oceny wykonalności i bezpieczeństwa jako uzasadnienia.

3. Proces badawczy 3.1 Okres badań przesiewowych 1) Ocena guza, w tym CT/MRI, PET/CT, endoskopia i ocena patologiczna powinna być przeprowadzona w ciągu 14 dni przed włączeniem.

2) W ciągu 14 dni przed włączeniem do badania należy wykonać następujące badania: dane demograficzne, współistniejące choroby/leczenie, pełne badanie przedmiotowe (m.in. parametry życiowe, punktacja KPS, wzrost, masa ciała, badanie przedmiotowe układu nerwowego), badania laboratoryjne (krew rutynowe / biochemiczne, badanie kału + krew utajona, badanie moczu, funkcja krzepnięcia, markery nowotworowe, czynność tarczycy, markery wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, spektrum enzymów mięśnia sercowego, T-SPOT, przeciwciała przeciwko HIV), elektrokardiogram (EKG), echokardiografia, testy ciążowe (dla wszystkich kobiet z menopauzą krócej niż 12 miesięcy).

3) U pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem ciężkiej choroby układu oddechowego lub z istotnymi objawami ze strony układu oddechowego niezwiązanymi z rakiem zostaną przeprowadzone badania czynności płuc, w tym między innymi badania spirometryczne i ocena dyspersji w płucach podczas okresu przesiewowego w celu ustalenia, czy jest to właściwe, aby wziąć udział w tym badaniu.

4) Po zakończeniu wszystkich pozycji przesiewowych badacz musi przejrzeć wyniki/dane, a osoby badane mogą zostać wpisane dopiero po przejściu recenzji.

5) Osoby badane są zobowiązane do uzyskania pisemnej świadomej zgody na udział w określonych etapach badawczych. (Patrz tabela poniżej) 3.2 Okres leczenia Ocena wyjściowa

1. Kontrola wyjściowa jest wykonywana w ciągu 7 dni po podpisaniu świadomej zgody, a leczenie musi zostać przeprowadzone w ciągu 7 dni po włączeniu.
2. W ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać następujące oceny: parametry życiowe (temperatura, ciśnienie krwi, częstość akcji serca), badanie fizykalne (w tym wynik PS, wzrost, masa ciała, badanie fizykalne każdego układu), rutynowe badanie krwi/badanie biochemiczne (w tym klirens kreatyniny) ), czynność krzepnięcia, rutyna kałowa i krew utajona, rutyna moczu i test ciążowy, markery nowotworowe, czynność tarczycy, markery wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, spektrum enzymów mięśnia sercowego, T-SPOT, przeciwciała przeciwko HIV, EKG, USG serca, czynność płuc.
3. Wykonując rutynowe badanie krwi / biochemiczne, należy pobrać 10 ml próbek krwi do ctDNA, TCR-Seq i innych analiz, aw razie potrzeby pobrać próbki tkanek do dalszych eksperymentów.
4. Zgodnie z powyższym harmonogramem, jeśli w okresie przesiewowym wykonano już badania laboratoryjne, badania pomocnicze mogą stanowić punkt wyjścia w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia neoadiuwantowego i nie ma potrzeby ich powtarzania.
5. Przyjmij tomografię komputerową klatki piersiowej, PET/CT i endoskopię jako podstawę oceny guza w okresie przesiewowym.

Po zakończeniu wszystkich działań przesiewowych i ocen wyjściowych kwalifikujący się pacjenci zidentyfikowani przez sponsora będą leczeni lekami, a opcje leczenia nie będą mogły ulec zmianie w trakcie badania. Po dokonaniu przez badacza pierwszej oceny progresji choroby na podstawie kryteriów RECIST leczenie można kontynuować, jeśli istnieją dowody na „pseudoprogresję” i zgoda sponsora oraz ponowne podpisanie przez pacjenta formularza zgody.

Bezpieczeństwo będzie oceniane podczas całego badania poprzez monitorowanie AE/SAE (stopnie toksyczności są przypisywane zgodnie z Common Criteria for Adverse Events Terminology [NCI-CTCAE] wersja 5.0 Narodowego Instytutu Raka) i wyników badań laboratoryjnych. Oznaki życiowe, badanie fizykalne, zmiany w wyniku ECOG, wyniki EKG i inne testy zostaną również wykorzystane do oceny bezpieczeństwa.

3.3 Okres obserwacji po leczeniu badanym lekiem

1. Kontrola w wyznaczonym czasie (zalecane badanie przedmiotowe, markery nowotworowe, TK klatki piersiowej i PET/CT). Jeśli u pacjenta występują oznaki nawrotu (takie jak powiązane objawy kliniczne), podczas leczenia przeprowadza się dodatkowe oceny guza; udokumentowane są również możliwe reoperacje i/lub dalsze leczenie raka.
2. W okresie obserwacji bez nawrotu nowotworu nie dopuszcza się stosowania innych leków cytotoksycznych.
3. Kontrolę można wykonać w ciągu ± 4 tygodni od wskazanej daty.
4. Nawrót i przeżycie pacjenta będą obserwowane aż do śmierci pacjenta, ostatniego dnia, w którym wiadomo, że pacjent przeżył, lub 1 rok po pierwotnej analizie skuteczności.

4. Działania niepożądane 4.1 ZBIERANIE I ZGŁASZANIE POWAŻNYCH ZDARZEŃ NIEPOŻĄDANYCH Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE), które wystąpiły po wyrażeniu przez uczestnika pisemnej zgody na udział w badaniu w ciągu 100 dni od zaprzestania dawkowania, należy zgłaszać do BMS Worldwide Safety, niezależnie od tego, czy są one związane, czy nie. studiować lek. W stosownych przypadkach należy zebrać SAE, które odnoszą się do każdej procedury kontrolnej określonej w protokole (np. kontrolna biopsja skóry).

4.2 ZBIERANIE I ZGŁASZANIE INFORMACJI O NIEPOWAŻNYCH DZIAŁANIACH NIEPOŻĄDANYCH Zbieranie informacji o AE innych niż poważne należy rozpocząć po wyrażeniu przez uczestnika pisemnej zgody na udział w badaniu. Wszystkie inne niż poważne zdarzenia niepożądane (nie tylko te uznane za związane z leczeniem) należy zbierać w sposób ciągły w okresie leczenia i przez co najmniej 100 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Niepoważne zdarzenia niepożądane należy obserwować aż do ich ustąpienia lub stabilizacji lub zgłaszać je jako SAE, jeśli staną się poważne. Obserwacja jest również wymagana w przypadku nieciężkich AE, które powodują przerwanie lub odstawienie badanego leku oraz w razie potrzeby w przypadku tych, które występują pod koniec leczenia badanego leku.

Zdarzenia niepożądane niebędące poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) należy przekazywać do BMS zbiorczo, w formie okresowych lub końcowych raportów z badań, zgodnie z umową lub, jeśli jest to wymagane przez przepisy [np. badanie IND US], jako część wymogu corocznego raportowania.

4.3 NIEPRAWIDŁOWOŚCI BADANIA LABORATORYJNEGO Wszystkie wyniki badań laboratoryjnych uzyskane w ramach badania powinny być rejestrowane zgodnie z procedurami instytucjonalnymi. Wyniki testów, które stanowią SAE, powinny być dokumentowane i zgłaszane do BMS jako takie.

Należy odpowiednio udokumentować i zgłosić następujące nieprawidłowości laboratoryjne:

każdy wynik badania laboratoryjnego, który jest klinicznie istotny lub spełnia definicję SAE, wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne, które wymagały odstawienia lub przerwania badania przez uczestnika, wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne, które wymagały od pacjenta zastosowania określonej terapii korygującej.

4.4 INNE KWESTIE DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA Każde znaczące pogorszenie stwierdzone podczas wstępnych lub końcowych badań fizykalnych, elektrokardiogramów, prześwietleń rentgenowskich i wszelkich innych potencjalnych ocen bezpieczeństwa, niezależnie od tego, czy procedury te są wymagane przez protokół, należy również odnotować jako niepoważne lub poważne AE, w stosownych przypadkach, i odpowiednio zgłaszane.

5. Analiza statystyczna danych badawczych 5.1 Oprogramowanie statystyczne Wszystkie analizy statystyczne będą wykonywane przy użyciu oprogramowania do analizy statystycznej SPSS 24.0.

5.2 Statystyki opisowe Dane ciągłe: liczba przypadków (liczba brakujących przypadków), średnia, mediana, odchylenie standardowe, P25, P75, minimum i maksimum; Dane kategoryczne: częstotliwość i odpowiadające im wartości procentowe. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa oblicz 95% przedział ufności oprócz wartości procentowej.

5.3 Wnioskowanie statystyczne Wszystkie testy statystyczne są dwustronne. Wartości P mniejsze niż 0,05 będą uważane za istotne statystycznie. Przedział ufności (CI) wynosi 95%.

Analiza statystyczna pierwszorzędowego punktu końcowego: współczynniki pCR zostaną obliczone jako odsetek pacjentów w analizowanej populacji, którzy uzyskali całkowitą odpowiedź w patologii pooperacyjnej.

Analiza statystyczna zmiennych wyjściowych i drugorzędowych punktów końcowych: 3-letnie wskaźniki OS w dwóch ramionach leczenia zostaną obliczone metodą Kaplana-Meiera i porównane za pomocą testu log-rank. Model proporcjonalnego hazardu Coxa zostanie wykorzystany do oceny czynników niezależnych od przeżycia. Zmienne ciągłe badano za pomocą testu t dla próby niezależnej lub testu sumy rang Wilcoxona, a zmienne kategoryczne porównywano odpowiednio za pomocą testu chi-kwadrat Pearsona, dokładnego testu Fishera lub testu chi-kwadrat CMH.

5.4 Analiza wycofanych pacjentów Zostanie wyświetlona liczba pacjentów, którzy zostali włączeni, wycofani, usunięci, ukończeni oraz liczba każdego zestawu do analizy.

6. Etyka związana z badaniami naukowymi 6.1 Przepisy lokalne / Deklaracja Helsińska Naukowcy powinni zapewnić, że realizacja tych badań jest w pełni zgodna z zasadami Deklaracji Helsińskiej lub prawem danego kraju, niezależnie od przepisów tego kraju dotyczących ochrony praw człowieka. Badania muszą być ściśle zgodne z „Wytycznymi ICH dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej”, Trójstronnymi wytycznymi ICH (styczeń 1997) lub prawem lokalnym, w zależności od tego, które z nich jest bardziej rygorystyczne.

6.2 Weryfikacja przez komisję bioetyczną Niniejszy protokół, pisemna świadoma zgoda i dane bezpośrednio związane z tematem należy przedłożyć komisji etycznej, a formalne badania można przeprowadzić tylko po uzyskaniu pisemnej zgody komisji etycznej. Badacz musi co najmniej raz w roku (jeśli dotyczy) przedłożyć Komisji Etyki roczne sprawozdanie z badań. W przypadku zawieszenia i/lub zakończenia badania badacz musi pisemnie powiadomić o tym komisję etyczną; naukowiec musi niezwłocznie zgłaszać komisji etycznej wszystkie zmiany (takie jak zmiany protokołu i/lub świadoma zgoda) komisji etycznej, oraz Zmiany te nie zostaną wprowadzone do czasu zatwierdzenia przez Komisję, z wyjątkiem zmian wprowadzonych w celu wyeliminowania oczywistych i bezpośrednie zagrożenie dla podmiotu. W takich przypadkach zostanie powiadomiona Komisja ds. Etyki.

6.3 Świadoma zgoda Badacz musi dostarczyć uczestnikowi lub jego przedstawicielowi prawnemu łatwy do zrozumienia formularz świadomej zgody zatwierdzony przez komisję bioetyczną i dać uczestnikowi lub jego przedstawicielowi prawnemu wystarczająco dużo czasu na rozważenie udziału w badaniu. Uczestników nie należy rejestrować, dopóki nie zostanie uzyskana podpisana pisemna świadoma zgoda. Podczas udziału uczestnika, uczestnik otrzyma wszystkie aktualne wersje świadomej zgody oraz pisemną informację. Formularz świadomej zgody należy zachować jako ważny dokument badania klinicznego do wykorzystania w przyszłości.

7. Postępowanie z lekami i próbkami 7.1 Postępowanie z lekami próbnymi 7.1.1 Przechowywanie Wstrzyknięcie niwolumabu jest klarownym do opalizującego, bezbarwnym do bladożółtego płynem i może zawierać małe (rzadko) cząstki. Podzielony na 40mg / 4mL i 100mg / 10mL dwie specyfikacje. Przechowywać i transportować w temperaturze od 2 do 8℃, chronić przed światłem, nie zamrażać.

7.1.2 Inwentarz Niwolumab zostanie dostarczony przez sponsora. Ośrodek badawczy potwierdzi odbiór niwolumabu za pomocą interaktywnej technologii zwrotnej (IRT) oraz potwierdzi warunki transportu i zawartość. Wszelkie leki uszkodzone lub zagubione podczas transportu zostaną wymienione. Niwolumab będzie przetwarzany w ośrodku badawczym zgodnie ze standardowymi procedurami operacyjnymi ośrodka badawczego lub zwrócony sponsorowi wraz z odpowiednią dokumentacją. Metoda niszczenia leku przez ośrodek badawczy musi zostać zatwierdzona przez sponsora. Ośrodek badawczy musi uzyskać pisemną zgodę sponsora przed zniszczeniem leku, a zniszczenie leku musi zostać odnotowane na odpowiednim formularzu. Dokładne zapisy wszystkich otrzymanych, rozdanych, zwróconych i usuniętych leków powinny być rejestrowane w rejestrze leków ośrodka badawczego.

7.2 Postępowanie z próbkami Wyjściowe próbki patologiczne i próbki krwi pacjentów, chirurgiczne próbki patologiczne będą jednakowo ponumerowane i odpowiednio przechowywane w laboratorium patologicznym naszego szpitala.

8. Środki zachowania poufności Wyniki badań prowadzonych w ramach tego projektu mogą zostać opublikowane w czasopismach medycznych, ale zachowamy poufność danych pacjentów zgodnie z wymogami prawa, a dane osobowe pacjentów nie zostaną ujawnione, chyba że wymagają tego odpowiednie przepisy prawa. W razie potrzeby rządowe departamenty zarządzania i szpitalne komisje etyczne oraz powiązany z nimi personel mogą w razie potrzeby przeglądać dane pacjentów.