Estudo de Nivolumab Neoadjuvante ou Quimioterapia Placebo Plus Seguida de Cirurgia e Tratamento Adjuvante em Indivíduos com CCE ressecável

1. Histórico O câncer de esôfago, o 7º câncer mais comum no mundo, é responsável por mais de meio milhão de mortes a cada ano. A incidência de ESCC, o tipo histológico mais comum, tem se mantido estável, enquanto a incidência de adenocarcinomas esofágicos e da junção gastroesofágica continua a aumentar nos países ocidentais.

   A quimiorradioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia tornou-se um padrão de tratamento para pacientes com câncer de esôfago ou juncional ressecável localmente avançado, especialmente nos países ocidentais. Na Ásia (especialmente no Japão), o nCT é considerado o padrão de tratamento para ESCC em estágio II/III com base nos estudos JCOG9204 e JCOG9907. A superioridade do nCRT/nCT, em termos de sobrevida a longo prazo, ainda precisa ser elucidada. Para pacientes com ESCC estágio II/III com envolvimento de múltiplos linfonodos, a TCn pode ser mais apropriada para a inacessibilidade da radioterapia.

   Existem apenas estudos limitados sobre o inibidor do checkpoint imunológico pré-operatório em combinação com quimioterapia seguida de cirurgia para o CCE localmente avançado. Portanto, este estudo pretende usar Nivolumab 360 mg Q3W combinado com quimioterapia padrão como regime de terapia neoadjuvante.

2. Tamanho da amostra O tamanho da amostra planejado é de aproximadamente 81 indivíduos. Os cálculos do tamanho da amostra são baseados nos resultados da pesquisa clínica de terapia neoadjuvante em nosso centro (Departamento de Cirurgia Torácica, Hospital Zhongshan Afiliado à Universidade de Fudan).

   Nos últimos dois anos, cerca de 85% dos pacientes podem ser operados e completar todo o plano de tratamento, combinando com os resultados da imunoterapia neoadjuvante no câncer de pulmão. Conforme calculado com base em um método assintótico, 81 pacientes serão randomizados 2:1 para o grupo Nivolumab/Quimioterapia e Quimioterapia, com poder de 80% para detectar uma diferença de 21% na proporção de pacientes que atingem uma pCR em um α unilateral de 0,05 , assumindo uma taxa de PCR de 25% no grupo Nivolumab/Quimioterapia e 4% no grupo Quimioterapia. Considerando uma taxa de queda de 10%, 90 pacientes serão inscritos.

   Mais 10-20 indivíduos podem ser adicionados a cada grupo após a avaliação de viabilidade e segurança como justificativa.

3. Processo de pesquisa 3.1 Período de triagem 1) A avaliação do tumor, incluindo CT/MRI, PET/CT, endoscopia e avaliação patológica deve ser realizada dentro de 14 dias antes da inscrição.

2) As seguintes avaliações devem ser realizadas até 14 dias antes da inscrição: dados demográficos, doenças/tratamentos concomitantes, exame físico completo (incluindo sinais vitais, pontuação KPS, altura, peso e exame físico do sistema nervoso), exames laboratoriais (sangue rotina/bioquímica, rotina fecal + sangue oculto, rotina de urina, função de coagulação, marcadores tumorais, função tireoidiana, marcadores de hepatite B e C, espectro enzimático miocárdico, T-SPOT, anticorpos HIV), eletrocardiograma (ECG), ecocardiografia e testes de gravidez (para todas as mulheres com menopausa inferior a 12 meses).

3) Testes de função pulmonar serão realizados em pacientes com suspeita ou conhecimento de doença respiratória grave ou sintomas respiratórios significativos não relacionados ao câncer subjacente, incluindo, entre outros, testes de espirometria e avaliação da dispersão pulmonar durante o período de triagem para ajudar a determinar se é adequado para participar deste estudo.

4) Após o preenchimento de todos os itens da triagem, o pesquisador deve revisar os resultados/dados, e os sujeitos só poderão ser inscritos após passarem na revisão.

5) Os sujeitos são obrigados a obter consentimento informado por escrito para participar de quaisquer etapas específicas da pesquisa. (Ver tabela abaixo) 3.2 Período de tratamento Avaliação inicial

1. A verificação inicial é realizada dentro de 7 dias após a assinatura do consentimento informado, e o tratamento deve ser realizado dentro de 7 dias após a inscrição.
2. Faça as seguintes avaliações dentro de 1 semana antes do tratamento: sinais vitais (temperatura, pressão arterial, frequência cardíaca), exame físico (incluindo pontuação PS, altura, peso, exame físico de cada sistema), rotina de sangue / exame bioquímico (incluindo cálculo de depuração de creatinina ), função de coagulação, rotina fecal e sangue oculto, rotina de urina e teste de gravidez, marcadores tumorais, função tireoidiana, marcadores de hepatite B e C, espectro enzimático miocárdico, T-SPOT, anticorpos HIV, ECG, ultrassom cardíaco, função pulmonar.
3. Ao realizar exames de sangue/bioquímicos de rotina, colete amostras de sangue de 10 ml para ctDNA, TCR-Seq e outras análises e, se necessário, colete amostras de tecido para experimentos posteriores.
4. De acordo com o cronograma acima, caso já existam exames laboratoriais no período de triagem, os exames auxiliares podem ser utilizados como linha de base até 7 dias antes do início da terapia neoadjuvante, não havendo necessidade de repetição dos exames.
5. Tome a TC de tórax, PET/CT e endoscopia como linha de base para avaliação do tumor durante o período de triagem.

Depois de concluir todas as atividades de triagem e avaliações iniciais, os pacientes elegíveis identificados pelo patrocinador serão tratados com medicamentos e as opções de tratamento não poderão ser alteradas durante o estudo. Após a primeira avaliação do investigador da progressão da doença com base no RECIST, o tratamento pode ser continuado se houver evidência de "pseudoprogressão" e o consentimento do patrocinador e a assinatura do termo de consentimento pelo paciente novamente.

A segurança será avaliada ao longo do estudo monitorando AE/SAE (os graus de toxicidade são atribuídos de acordo com a Terminologia de Critérios Comuns para Eventos Adversos do National Cancer Institute [NCI-CTCAE] versão 5.0) e resultados laboratoriais. Sinais vitais, exame físico, alterações na pontuação ECOG, resultados de ECG e outros testes também serão usados ​​para avaliação de segurança.

3.3 Período de acompanhamento após o tratamento do estudo

1. Acompanhamento no tempo prescrito (exame físico recomendado, marcadores tumorais, TC de tórax e PET/CT). Se o paciente apresentar sinais de recidiva (como manifestações clínicas relacionadas), avaliações adicionais do tumor são realizadas durante o tratamento; possíveis reoperações e/ou outros tratamentos de câncer também são documentados.
2. Durante o período de acompanhamento sem recidiva tumoral, outros agentes citotóxicos não são permitidos.
3. A inspeção pode ser realizada dentro de ± 4 semanas a partir da data especificada.
4. A recorrência e a sobrevivência do paciente serão acompanhadas até a morte do paciente, a última data em que o paciente sobreviveu ou 1 ano após a análise de eficácia primária.

4. Efeito adverso 4.1 COLETA E RELATÓRIO DE EVENTOS ADVERSOS SÉRIOS Todos os Eventos Adversos Sérios (SAEs) que ocorrerem após o consentimento por escrito do sujeito para participar do estudo até 100 dias após a descontinuação da dosagem devem ser relatados à BMS Worldwide Safety, relacionados ou não relacionados para estudar drogas. Se aplicável, devem ser coletados SAEs relacionados a qualquer procedimento especificado pelo protocolo de acompanhamento (por exemplo, uma biópsia de pele de acompanhamento).

4.2 COLETA E RELATÓRIO DE EVENTOS ADVERSOS NÃO SÉRIOS A coleta de informações de EA não sério deve começar após o consentimento por escrito do sujeito para participar do estudo. Todos os eventos adversos não graves (não apenas aqueles considerados relacionados ao tratamento) devem ser coletados continuamente durante o período de tratamento e por no mínimo 100 dias após a última dose do tratamento do estudo.

EAs não graves devem ser seguidos até a resolução ou estabilização, ou relatados como EAGs se se tornarem graves. O acompanhamento também é necessário para EAs não graves que causam interrupção ou descontinuação do medicamento do estudo e para aqueles presentes no final do tratamento do estudo, conforme apropriado.

Os Eventos Adversos (EA) não graves devem ser fornecidos à BMS em conjunto por meio de relatórios intermediários ou finais do estudo, conforme especificado no contrato ou, se for um requisito regulatório [por exemplo, ensaio IND US] como parte de um requisito de relatório anual.

4.3 ANORMALIDADES DOS TESTES LABORATORIAIS Todos os resultados dos testes laboratoriais capturados como parte do estudo devem ser registrados de acordo com os procedimentos institucionais. Os resultados dos testes que constituem SAEs devem ser documentados e relatados à BMS como tal.

As seguintes anormalidades laboratoriais devem ser documentadas e relatadas adequadamente:

qualquer resultado de teste laboratorial que seja clinicamente significativo ou atenda à definição de um SAE qualquer anormalidade laboratorial que exija que o participante tenha o medicamento do estudo descontinuado ou interrompido qualquer anormalidade laboratorial que exija que o sujeito receba terapia corretiva específica.

4.4 OUTRAS CONSIDERAÇÕES DE SEGURANÇA Qualquer piora significativa observada durante exames físicos intermediários ou finais, eletrocardiogramas, raios-X e quaisquer outras avaliações de segurança em potencial, independentemente de esses procedimentos serem ou não exigidos pelo protocolo, também deve ser registrada como não grave ou grave AE, conforme apropriado, e relatado de acordo.

5. Análise estatística dos dados da pesquisa 5.1 Software estatístico Todas as análises estatísticas serão calculadas usando a programação do software de análise estatística SPSS 24.0.

5.2 Estatística descritiva Dados contínuos: número de casos (número de casos perdidos), média, mediana, desvio padrão, P25, P75, mínimo e máximo; Dados categóricos: frequência e as porcentagens correspondentes. Para o endpoint primário de segurança, calcule o IC de 95% além da porcentagem.

5.3 Inferência estatística Todos os testes estatísticos são bilaterais. Valores de P menores que 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. O intervalo de confiança (IC) é de 95%.

Análise estatística para endpoint primário: as taxas de PCR serão calculadas como as proporções dos indivíduos na população de análise que têm uma resposta completa na patologia pós-operatória.

Análise estatística para variáveis ​​basais e desfechos secundários: as taxas de OS de 3 anos nos dois braços de tratamento serão calculadas pelo método Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log rank. O modelo de risco proporcional de Cox será utilizado para avaliar os fatores independentes de sobrevivência. Variáveis ​​contínuas foram examinadas pelo teste t de amostra independente ou teste de soma de postos de Wilcoxon, e variáveis ​​categóricas foram comparadas pelo teste qui-quadrado de Pearson, teste exato de Fisher ou teste qui-quadrado CMH, conforme apropriado.

5.4 Análise de pacientes retirados O número de pacientes inscritos, retirados, removidos, concluídos e o número de cada conjunto de análise serão listados.

6. Ética relacionada à pesquisa 6.1 Regulamentações locais/Declaração de Helsinki Os pesquisadores devem garantir que a implementação desta pesquisa esteja em total conformidade com os princípios da Declaração de Helsinki ou com a lei do país no país, independentemente das disposições do país sobre a proteção dos direitos humanos. A pesquisa deve seguir rigorosamente a "Diretriz ICH para Boas Práticas Clínicas" ICH Tripartite Guideline (janeiro de 1997) ou a lei local, o que for mais rigoroso.

6.2 Revisão pelo Comitê de Ética Este protocolo, consentimento informado por escrito e dados diretamente relacionados ao assunto devem ser submetidos ao comitê de ética, e a pesquisa formal só pode ser realizada após obter a aprovação por escrito do comitê de ética. O pesquisador deve enviar um relatório de pesquisa anual ao Comitê de Ética pelo menos uma vez por ano (se aplicável). Quando o estudo for suspenso e/ou concluído, o pesquisador deverá notificar o comitê de ética por escrito; o pesquisador deve relatar prontamente todas as alterações ao comitê de ética (como alterações no protocolo e/ou consentimento informado) ao comitê de ética, e Essas alterações não devem ser implementadas até que sejam aprovadas pela Comissão, exceto alterações feitas para eliminar evidências óbvias e riscos imediatos ao sujeito. Nesses casos, o Comitê de Ética será notificado.

6.3 Consentimento informado O investigador deve fornecer ao sujeito ou seu representante legal um formulário de consentimento informado de fácil compreensão aprovado pelo comitê de ética e dar ao sujeito ou seu representante legal tempo suficiente para considerar o estudo. Os indivíduos não devem ser inscritos até que um consentimento informado por escrito assinado seja obtido. Durante a participação do participante, o sujeito receberá todas as versões atualizadas do consentimento informado e informações por escrito. O formulário de consentimento informado deve ser guardado como um documento importante do ensaio clínico para referência futura.

7. Gerenciamento de medicamentos e amostras 7.1 Gerenciamento de medicamentos em estudo 7.1.1 Armazenamento A injeção de Nivolumab é um líquido límpido a opalescente, incolor a amarelo pálido e pode conter partículas pequenas (raras). Dividido em 40mg / 4mL e 100mg / 10mL duas especificações. Armazene e transporte em 2 a 8 ℃ protegido da luz, não congele.

7.1.2 O inventário de Nivolumab será fornecido pelo patrocinador. O centro de pesquisa confirmará o recebimento do nivolumab por meio da tecnologia de feedback interativo (IRT) e confirmará as condições e o conteúdo do transporte. Quaisquer medicamentos danificados ou perdidos durante o transporte serão substituídos. O nivolumab será processado no centro de pesquisa de acordo com os procedimentos operacionais padrão do centro de pesquisa ou devolvido ao patrocinador com os registros apropriados. O método do centro de pesquisa para destruir a droga deve ser aprovado pelo patrocinador. O centro de pesquisa deve obter autorização por escrito do patrocinador antes que o medicamento seja destruído, e a destruição do medicamento deve ser registrada no formulário apropriado. Registros precisos de todos os medicamentos recebidos, distribuídos, devolvidos e descartados devem ser registrados no registro de inventário de medicamentos do centro de pesquisa.

7.2 Gestão de amostras As amostras patológicas de linha de base e amostras de sangue de pacientes, as amostras cirúrgicas patológicas serão numeradas uniformemente e armazenadas adequadamente no laboratório de patologia do nosso hospital.

8. Medidas de confidencialidade Os resultados da pesquisa por meio deste projeto podem ser publicados em revistas médicas, mas manteremos as informações dos pacientes confidenciais conforme exigido por lei, e as informações pessoais dos pacientes não serão vazadas, a menos que exigido pelas leis relevantes. Quando necessário, os departamentos de gestão do governo e os comitês de ética do hospital e seu pessoal relacionado podem consultar os dados do paciente conforme necessário.