肝機能障害のある人々の研究薬（ロルラチニブと呼ばれる）について学ぶための研究

包含基準:

参加者は、次の基準がすべて当てはまる場合にのみ、研究に参加する資格があります。

参加者全員 -

1. 参加者は、ICD に署名する時点で 18 歳から 75 歳までの出産の可能性のない男性または女性でなければなりません。
2. -予定されたすべての訪問、治療計画、臨床検査、ライフスタイルの考慮事項、およびその他の研究手順を喜んで順守できる参加者。
3. BMI 17.5 ～ 40 kg/m2;および総体重が 50 kg (110 ポンド) を超える。
4. -付録1に記載されているように、署名されたインフォームドコンセントを与えることができます。これには、ICDおよびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠が含まれます。

正常な肝機能を持つ参加者の追加の包含基準 (コホート 3) -

1. 健康とは、詳細な病歴、血圧および脈拍数の測定を含む完全な身体検査、12誘導心電図または臨床検査室検査によって特定される臨床的に関連する異常がないこととして定義されます。 特に、肝機能検査（例：ALT、AST、ALP、およびビリルビン）、アルブミンおよびプロトロンビン時間に基づいて、既知または疑われる肝障害がないことを確認する必要があります。
2. 参加者は、次のような人口統計学的一致基準に適合する必要があります。

スポンサーから提供された、中等度および重度の肝障害コホート（コホート1および2）を合わせた中央値の年齢±10歳。

中等度および重度の肝障害コホート (コホート 1 および 2) と同等の男性/女性比。

中等度の肝機能障害のある参加者の追加の包含基準 (コホート 1) -

1. 修正されたChild-Pugh分類のクラスB（中等度の肝障害）の基準を満たしています。
2. 病歴、身体診察、肝生検、肝臓の超音波検査、コンピューター断層撮影スキャン、または MRI によって記録された、肝細胞疾患による肝機能障害の診断 (急性進行中の肝細胞プロセスに続発するものではない)。
3. -安定した肝障害、過去30日以内に疾患状態の臨床的に重要な既知の変化がないこととして定義され、参加者の最近の病歴によって記録されます（例、肝障害の臨床徴候の悪化なし、または総ビリルビンまたはプロトロンビン時間の悪化なし） 50% 未満)。
4. 安定した投薬レジメンとは、ロルラチニブの投与前 7 日または 5 半減期 (いずれか長い方) 以内に新薬を開始しないこと、または投与量を変更しないことと定義されます。
5. アルコール乱用の履歴は、アルコール検査の結果がスクリーニング時または-1日目に陰性であり、参加者がライフスタイルガイドラインを喜んで順守できることを条件として許容されます。

重度の肝機能障害のある参加者の追加の包含基準 (コホート 2) -

1. 修正されたChild-Pugh分類のクラスC（重度の肝障害）の基準を満たしています。
2. 病歴、身体診察、肝生検、肝臓の超音波検査、コンピューター断層撮影スキャン、または MRI によって記録された、肝細胞疾患による肝機能障害の診断 (急性進行中の肝細胞プロセスに続発するものではない)。
3. -安定した肝障害は、参加者の最近の病歴によって記録されているように、過去30日以内に疾患状態に臨床的に重要な既知の変化がないこととして定義されます（例、肝障害の臨床徴候の悪化がない、または結核またはプロトロンビン時間の悪化がない50%)。
4. 安定した投薬レジメンとは、ロルラチニブの投与前に、7 日以内または 5 半減期（どちらか長い方）以内に新薬の開始または用量変更を行わないことと定義されます。
5. アルコール乱用の履歴は、アルコール検査の結果がスクリーニングまたは1日目に陰性であり、参加者がライフスタイルガイドラインを順守する意思と能力がある場合に許容されます。

除外基準:

次の基準のいずれかに該当する場合、参加者は研究から除外されます。

参加者全員 -

1. 薬物吸収に影響を与える可能性のある状態（例、胃切除術、胆嚢摘出術）。
2. -HIV感染の履歴または現在の陽性結果。
3. 最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮/行動または検査室の異常、またはCOVID-19パンデミックに関連するその他の状態または状況を含むその他の医学的または精神医学的状態（例. 陽性患者との接触、住居、または発生率の高い地域への旅行など）は、研究参加のリスクを高める可能性があるか、研究者の判断で、参加者を研究に不適切にする可能性があります。
4. eGFRが60mL/min/1.73以下の参加者 2021 年の CKD-EPI 方程式に基づく m2。必要に応じて、適格性を評価するために 1 回の繰り返しが許可されます。

5. -ロルラチニブの初回投与前12日以内に、以下の禁止されている併用薬のいずれかを同時に使用する：

   1. 既知の強力なCYP3A阻害剤（例、ボセプレビル、コビシスタット、クラリスロマイシン、コニバプタン、ジルチアゼム、イデラリシブ、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ロピナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、チプラナビル、トロレアンドマイシン、ボリコナゾール、グレープフルーツジュースまたはグレープフルーツ/グレープフルーツ関連の柑橘系の果物 [例えば、セビリア オレンジ、ザボン])。 2% ケトコナゾール クリームなど、これらの薬剤 (該当する場合) の局所使用は許可されています。
   2. 既知の強力な CYP3A 誘導物質 (例、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトイン、リファブチン、リファンピン、セントジョーンズワート)。
   3. 狭い治療指数を持つ既知の P-gp 基質 (例: ジゴキシン)。
6. -ロルラチニブの初回投与前12日以内に、治療指数の狭いCYP3A基質（例、アルフェンタニル、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、経皮パッチを含むフェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムス）の同時使用。
7. -30日以内（または地域の要件によって決定される）またはこの研究で使用される研究介入の最初の投与前の5半減期（いずれか長い方）以内の治験薬による以前の投与。
8. -ロルラチニブまたはその賦形剤に対する既知の過敏症。
9. 陽性の尿薬物検査。 中等度または重度の肝障害のある参加者 (コホート 1 および 2) は、尿中薬物検査で、ロルラチニブの PK に干渉するとは予想されない処方された状態の薬物で陽性である場合に参加資格があります。
10. -投与前60日以内に約1パイント（500 mL）以上の献血（血漿献血を除く）。
11. -ヘパリンに対する感受性またはヘパリン誘発性血小板減少症の病歴。
12. ライフスタイルに関する考慮事項の基準を順守したくない、または順守できない、
13. 治験責任医師の施設スタッフまたは研究の実施に直接関与するファイザーの従業員、そうでなければ治験責任医師が監督する施設スタッフ、およびそれぞれの家族。

肝機能が正常な参加者の追加除外基準 (コホート 3) -

1. -臨床的に重要な血液、腎臓、内分泌、肺、胃腸、心血管、肝臓、精神、神経、またはアレルギー疾患の証拠または病歴（この研究への参加に関連すると考えられる薬物アレルギーを含むが、その時点で未治療、無症候性、季節性アレルギーを除く）投薬の）。
2. -女性の場合は週7杯、男性の場合は週14杯を超える定期的なアルコール消費の履歴（1杯=ワイン5オンス（150 mL）またはビール12オンス（360 mL）またはハードリカー1.5オンス（45 mL） ) スクリーニングから 6 か月以内。
3. 少なくとも 5 分間の仰臥位安静の後、仰臥位血圧が 140 mm Hg 以上（収縮期）または 90 mm Hg 以上（拡張期）のスクリーニング。 最初の仰臥位の血圧が 140 mm Hg 以上 (収縮期) または 90 mm Hg 以上 (拡張期) の場合、血圧をさらに 2 回繰り返し、3 回の血圧値の平均を使用して参加者の適格性を判断する必要があります。
4. -参加者の安全性または研究結果の解釈に影響を与える可能性のある臨床的に関連する異常を示すベースライン標準12誘導心電図（例、ベースラインQTcF間隔> 450ミリ秒、完全なLBBB、急性または不確定な年齢の心筋梗塞の兆候、ST間隔の変化を示唆する心筋虚血、第 2 度または第 3 度房室ブロック、ベースライン PR 間隔が 200 を超える、または深刻な徐脈性不整脈または頻脈性不整脈）。 ベースラインの未補正 QT 間隔が 450 ミリ秒を超える場合、この間隔は Fridericia メソッドを使用してレート補正する必要があり、結果の QTcF を意思決定と報告に使用する必要があります。 QTcF が 450 ミリ秒を超えるか、QRS が 120 ミリ秒を超える場合、ECG をさらに 2 回繰り返し、3 つの QTcF または QRS 値の平均を使用して参加者の適格性を判断する必要があります。 コンピュータで解釈された心電図は、参加者を除外する前に、心電図の読解に熟練した医師が読み直す必要があります。
5. -治験薬の初回投与前の7日または5半減期（いずれか長い方）以内の処方薬または非処方薬および栄養補助食品の使用。 例外として、アセトアミノフェン/パラセタモールは 1 日あたり 1 g 以下の用量で使用できます。 参加者の安全や研究の全体的な結果に影響を与えるとは考えられていない非処方薬の限定的な使用は、スポンサーによる承認後、ケースバイケースで許可される場合があります。 ハーブサプリメントと HRT は、ロルラチニブ投与の少なくとも 28 日前に中止されている必要があります。
6. -HBsAg、HBcAb、またはHCVAbを含む、B型肝炎またはC型肝炎の病歴または現在の結果が陽性である参加者。

中等度および重度の肝障害のある参加者の追加除外基準 (コホート 1 および 2) -

1. -治験薬を禁忌とする、またはロルラチニブのPKに影響を与える可能性のあるその他の臨床的に重要な疾患。
2. 肝癌および肝腎症候群。
3. 門脈シャント手術を受けました。
4. -食道静脈瘤または消化性潰瘍による胃腸出血の病歴 研究登録の1か月前。
5. -肝障害の影響を受けるパラメーターを除く、臨床的に重要な検査異常。
6. -臨床的に活動的なステージ2、3、または4の脳症の存在。
7. コントロールされていない重度の腹水および/または胸水。
8. 少なくとも 5 分間の休息後の 1 回の測定で、仰臥位血圧が 160 mm Hg 以上（収縮期）または 90 mm Hg 以上（拡張期）のスクリーニング。 最初の仰臥位血圧が 160 mm Hg 以上 (収縮期) または 90 mm Hg 以上 (拡張期) の場合、血圧をさらに 2 回繰り返し、3 つの血圧値の平均を使用して参加者の適格性を判断する必要があります。
9. QTcF > 470 ミリ秒を示す仰臥位 12 誘導心電図のスクリーニング。 最初の QTcF が 470 ミリ秒を超える場合、ECG をさらに 2 回繰り返し、3 つの QTcF 値の平均を使用して参加者の適格性を判断する必要があります。
10. -2度または3度のAVブロック（ペーシングされていない場合）またはベースラインPR間隔> 200ミリ秒 研究治療の投与前の任意の時点。