En studie for å lære om studiemedisinen (kalt Lorlatinib) hos personer med leverdysfunksjon

Inklusjonskriterier:

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

Alle deltakere -

1. Deltakerne må være menn eller kvinner i ikke-fertil alder på 18 til 75 år, inkludert, på tidspunktet for signering av ICD.
2. Deltakere som er villige og i stand til å overholde alle planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilshensyn og andre studieprosedyrer.
3. BMI på 17,5 til 40 kg/m2; og en total kroppsvekt >50 kg (110 lb).
4. I stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i vedlegg 1, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICD og i denne protokollen.

Ytterligere inkluderingskriterier for deltakere med normal leverfunksjon (kohort 3) -

1. Frisk er definert som ingen klinisk relevante abnormiteter identifisert av en detaljert sykehistorie, fullstendig fysisk undersøkelse, inkludert BP og pulsmåling, 12-avlednings EKG eller kliniske laboratorietester. Spesielt bør bekrefte ingen kjent eller mistenkt nedsatt leverfunksjon basert på leverfunksjonstester (f.eks. ALAT, AST, ALP og bilirubin), albumin og protrombintid.
2. Deltakerne må oppfylle de demografiske samsvarskriteriene, inkludert: Kroppsvekt +- 15 kg av medianen for de kombinerte kohortene med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (kohorter 1 og 2), som oppgitt av sponsor.

Alder +- 10 år av medianen for de kombinerte kohortene med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (kohorter 1 og 2), som oppgitt av sponsor.

Sammenlignbart mann/kvinnelig forhold til kohorter med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (kohorter 1 og 2).

Ytterligere inklusjonskriterier for deltakere med moderat nedsatt leverfunksjon (Kohort 1) -

1. Oppfyll kriteriene for klasse B (moderat nedsatt leverfunksjon) i den modifiserte Child-Pugh-klassifiseringen.
2. En diagnose av leverdysfunksjon på grunn av hepatocellulær sykdom (og ikke sekundært til noen akutt pågående hepatocellulær prosess) dokumentert ved sykehistorie, fysisk undersøkelse, leverbiopsi, leverultralyd, datastyrt tomografiskanning eller MR.
3. Stabil leversvikt, definert som ingen klinisk signifikant kjent endring i sykdomsstatus i løpet av de siste 30 dagene, som dokumentert av deltakerens nylige sykehistorie (f.eks. ingen forverrede kliniske tegn på nedsatt leverfunksjon, eller ingen forverring av total bilirubin- eller protrombintid med mer enn 50 %).
4. Stabilt legemiddelregime er definert som å ikke starte et nytt legemiddel eller endre dose innen 7 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før dosering av lorlatinib.
5. Historikk med alkoholmisbruk er tillatt forutsatt at resultatene av alkoholtesten er negative ved screening eller på dag -1, og at deltakeren er villig og i stand til å følge retningslinjene for livsstil.

Ytterligere inkluderingskriterier for deltakere med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Kohort 2) -

1. Oppfyll kriteriene for klasse C (alvorlig nedsatt leverfunksjon) i den modifiserte Child-Pugh-klassifiseringen.
2. En diagnose av leverdysfunksjon på grunn av hepatocellulær sykdom (og ikke sekundært til noen akutt pågående hepatocellulær prosess) dokumentert ved sykehistorie, fysisk undersøkelse, leverbiopsi, leverultralyd, datastyrt tomografiskanning eller MR.
3. Stabil leversvikt, definert som ingen klinisk signifikant kjent endring i sykdomsstatus i løpet av de siste 30 dagene, som dokumentert av deltakerens nylige sykehistorie (f.eks. ingen forverrede kliniske tegn på nedsatt leverfunksjon, eller ingen forverring av TBili eller protrombintid med mer enn 50 %).
4. Stabilt legemiddelregime er definert som å ikke starte et nytt legemiddel eller endre dose innen 7 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før dosering av lorlatinib.
5. Historikk med alkoholmisbruk er tillatt forutsatt at resultatene av alkoholtesten er negative på screening eller på dag -1, og deltakeren er villig og i stand til å følge retningslinjene for livsstil.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

Alle deltakere -

1. Enhver tilstand som muligens påvirker legemiddelabsorpsjonen (f.eks. gastrektomi, kolecystektomi).
2. Historie om eller nåværende positive resultater for HIV-infeksjon.
3. Annen medisinsk eller psykiatrisk tilstand inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker/-adferd eller laboratorieavvik eller andre tilstander eller situasjoner relatert til COVID-19-pandemien (f. Kontakt med positiv sak, bosted eller reise til et område med høy forekomst) som kan øke risikoen for studiedeltakelse eller, etter utrederens vurdering, gjøre deltakeren upassende for studien.
4. Deltakere med en eGFR på ≤ 60 mL/min/1,73 m2 basert på 2021 CKD-EPI-ligningen, med en enkelt repetisjon tillatt for å vurdere kvalifisering, om nødvendig.

5. Samtidig bruk av noen av følgende forbudte samtidig(e) medisiner innen 12 dager før første dose lorlatinib:

   1. Kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. boceprevir, cobicistat, klaritromycin, conivaptan, diltiazem, idelalisib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, grapedomlavirpreazol, grapedomlavir, trocinefruit, grapedominavir, grapefruktrelaterte sitrusfrukter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer]). Aktuell bruk av disse medisinene (hvis aktuelt), for eksempel 2 % ketokonazolkrem, er tillatt.
   2. Kjente sterke CYP3A-induktorer (f.eks. karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifabutin, rifampin, johannesurt).
   3. Kjente P-gp-substrater med en smal terapeutisk indeks (f.eks. digoksin).
6. Samtidig bruk av CYP3A-substrater med smale terapeutiske indekser (f.eks. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl inkludert depotplaster, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus) innen 12 dager før første dose lorlatinib.
7. Tidligere administrering med et undersøkelseslegemiddel innen 30 dager (eller som bestemt av det lokale kravet) eller 5 halveringstider før den første dosen av studieintervensjon brukt i denne studien (den som er lengst).
8. Kjent overfølsomhet overfor lorlatinib eller dets hjelpestoffer.
9. En positiv urin narkotikatest. Deltakere med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Kohort 1 og 2) vil være kvalifisert til å delta hvis urinprøven deres er positiv med et medikament for en foreskrevet tilstand som ikke forventes å forstyrre PK av lorlatinib.
10. Bloddonasjon (unntatt plasmadonasjoner) på ca. 1 pint (500 ml) eller mer innen 60 dager før dosering.
11. Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni.
12. Uvillig eller ute av stand til å overholde kriteriene i livsstilsbetraktningene,
13. Ansatte på stedet eller Pfizer-ansatte som er direkte involvert i gjennomføringen av studien, ansatte på stedet som ellers overvåkes av etterforskeren, og deres respektive familiemedlemmer.

Ytterligere eksklusjonskriterier for deltakere med normal leverfunksjon (kohort 3) -

1. Bevis eller historie med klinisk signifikant hematologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, nevrologisk eller allergisk sykdom (inkludert medikamentallergier som anses som relevante for deltakelse i denne studien, men ekskluderer ubehandlede, asymptomatiske, sesongmessige allergier på det tidspunktet av dosering).
2. Historikk med vanlig alkoholforbruk over 7 drinker/uke for kvinner eller 14 drinker/uke for menn (1 drink = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 mL) øl eller 1,5 ounces (45 mL) brennevin ) innen 6 måneder etter screening.
3. Screening av ryggliggende BP ≥140 mm Hg (systolisk) eller ≥90 mm Hg (diastolisk), etter minst 5 minutters liggende hvile. Hvis den første ryggliggende BP er ≥140 mm Hg (systolisk) eller ≥90 mm Hg (diastolisk), bør BP gjentas 2 ganger til, og gjennomsnittet av de 3 BP-verdiene skal brukes for å bestemme deltakerens kvalifisering.
4. Standard 12-avlednings-EKG som viser klinisk relevante abnormiteter som kan påvirke deltakernes sikkerhet eller tolkning av studieresultater (f.eks. baseline QTcF-intervall >450 msek, fullstendig LBBB, tegn på akutt eller ubestemt alder hjerteinfarkt, ST T-intervallendringer som tyder på myokardiskemi, andre eller tredje grads AV-blokk, baseline PR-intervall >200 eller alvorlige bradyarytmier eller takyarytmier). Hvis det ukorrigerte QT-intervallet ved baseline er >450 msek, bør dette intervallet hastighetskorrigeres ved hjelp av Fridericia-metoden, og den resulterende QTcF bør brukes til beslutningstaking og rapportering. Hvis QTcF overstiger 450 ms, eller QRS overstiger 120 ms, bør EKG gjentas 2 ganger til, og gjennomsnittet av de 3 QTcF- eller QRS-verdiene skal brukes for å bestemme deltakerens kvalifisering. Datatolkede EKG-er bør overleses av en lege med erfaring i å lese EKG-er før du ekskluderer en deltaker.
5. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler og kosttilskudd innen 7 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før den første dosen med studiemedisin. Som et unntak kan acetaminophen/paracetamol brukes i doser på ≤1 g/dag. Begrenset bruk av reseptfrie medisiner som ikke antas å påvirke deltakernes sikkerhet eller de generelle resultatene av studien kan tillates fra sak til sak etter godkjenning av sponsoren. Urtetilskudd og HRT må ha blitt seponert minst 28 dager før dosen av lorlatinib.
6. Deltakere med en historie med eller nåværende positive resultater for hepatitt B eller hepatitt C, inkludert HBsAg, HBcAb eller HCVAb.

Ytterligere eksklusjonskriterier for deltakere med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (kohorter 1 og 2) -

1. Annen klinisk signifikant sykdom som kontraindiserer studiemedisin eller som kan påvirke farmakokinetikken til lorlatinib.
2. Leverkarsinom og hepatorenalt syndrom.
3. Gjennomgått porta-caval shunt-operasjon.
4. Anamnese med gastrointestinal blødning på grunn av esophageal-varicer eller peptiske sår mindre enn 1 måned før studiestart.
5. Enhver klinisk signifikant laboratorieavvik med unntak av de parameterne som er påvirket av nedsatt leverfunksjon.
6. Tilstedeværelse av klinisk aktiv stadium 2, 3 eller 4 encefalopati.
7. Alvorlig ukontrollert ascites og/eller pleural effusjon.
8. Screening av liggende BP ≥160 mm Hg (systolisk) eller ≥90 mm Hg (diastolisk), på en enkelt måling etter minst 5 minutters hvile. Hvis den første ryggliggende BP er ≥160 mm Hg (systolisk) eller ≥90 mm Hg (diastolisk), bør BP gjentas 2 ganger til og gjennomsnittet av de tre BP-verdiene skal brukes for å bestemme deltakerens kvalifikasjoner.
9. Screening av liggende 12-avlednings-EKG som viser QTcF >470 msek. Hvis initial QTcF overstiger 470 msek, bør EKG gjentas to ganger til, og gjennomsnittet av de tre QTcF-verdiene skal brukes for å bestemme deltakerens kvalifisering.
10. Andregrads eller tredjegrads AV-blokkering (med mindre pacet) eller baseline PR-intervall >200 msek når som helst før dosering av studiebehandling.