Исследование, чтобы узнать об исследуемом лекарстве (под названием лорлатиниб) у людей с дисфункцией печени

Критерии включения:

Участники имеют право быть включенными в исследование, только если выполняются все следующие критерии:

Все участники -

1. Участники должны быть мужчинами или женщинами недетородного возраста в возрасте от 18 до 75 лет включительно на момент подписания МКБ.
2. Участники, которые желают и могут соблюдать все запланированные посещения, план лечения, лабораторные анализы, соображения образа жизни и другие процедуры исследования.
3. ИМТ от 17,5 до 40 кг/м2; и общая масса тела> 50 кг (110 фунтов).
4. Способен дать подписанное информированное согласие, как описано в Приложении 1, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКБ и в этом протоколе.

Дополнительные критерии включения для участников с нормальной функцией печени (группа 3) -

1. Здоровый определяется как отсутствие клинически значимых отклонений, выявленных на основании подробного анамнеза, полного медицинского осмотра, включая измерение АД и частоты пульса, ЭКГ в 12 отведениях или клинических лабораторных исследований. В частности, следует подтвердить отсутствие известной или предполагаемой печеночной недостаточности на основании функциональных проб печени (например, АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубина), альбуминового и протромбинового времени.
2. Участники должны соответствовать демографическим критериям соответствия, в том числе: Масса тела +- 15 кг медианы комбинированных когорт с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (группы 1 и 2), как указано спонсором.

Возраст +- 10 лет медианы комбинированных когорт с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (группы 1 и 2), как указано спонсором.

Сопоставимое соотношение мужчин и женщин в когортах с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (группы 1 и 2).

Дополнительные критерии включения для участников с умеренным нарушением функции печени (группа 1) -

1. Соответствуют критериям класса В (умеренная печеночная недостаточность) по модифицированной классификации Чайлд-Пью.
2. Диагноз печеночной дисфункции из-за гепатоцеллюлярного заболевания (а не вторичного по отношению к какому-либо острому продолжающемуся гепатоцеллюлярному процессу), подтвержденный историей болезни, физическим осмотром, биопсией печени, ультразвуковым исследованием печени, компьютерной томографией или МРТ.
3. Стабильная печеночная недостаточность, определяемая как отсутствие клинически значимых известных изменений в статусе заболевания в течение последних 30 дней, что подтверждается недавним анамнезом участника (например, отсутствие ухудшения клинических признаков печеночной недостаточности или отсутствие ухудшения общего билирубина или протромбинового времени более чем на чем 50%).
4. Стабильный режим лечения определяется как отсутствие начала приема нового препарата или изменения дозы в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до введения дозы лорлатиниба.
5. Злоупотребление алкоголем в анамнезе допустимо при условии, что результаты теста на алкоголь отрицательные при скрининге или в День -1, и участник желает и может соблюдать правила образа жизни.

Дополнительные критерии включения для участников с тяжелыми нарушениями функции печени (группа 2) -

1. Соответствуют критериям класса С (тяжелая печеночная недостаточность) по модифицированной классификации Чайлд-Пью.
2. Диагноз печеночной дисфункции из-за гепатоцеллюлярного заболевания (а не вторичного по отношению к какому-либо острому продолжающемуся гепатоцеллюлярному процессу), подтвержденный историей болезни, физическим осмотром, биопсией печени, ультразвуковым исследованием печени, компьютерной томографией или МРТ.
3. Стабильная печеночная недостаточность, определяемая как отсутствие клинически значимых известных изменений в статусе заболевания в течение последних 30 дней, что подтверждается недавним анамнезом участника (например, отсутствие ухудшения клинических признаков печеночной недостаточности или отсутствие ухудшения TBili или протромбинового времени более чем на 50%).
4. Стабильный режим лечения определяется как отсутствие начала приема нового препарата или изменения дозы в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до введения дозы лорлатиниба.
5. Злоупотребление алкоголем в анамнезе допустимо при условии, что результаты теста на алкоголь отрицательные во время скрининга или в День -1, и участник желает и может соблюдать правила образа жизни.

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применяется любой из следующих критериев:

Все участники -

1. Любое состояние, которое может повлиять на всасывание лекарств (например, гастрэктомия, холецистэктомия).
2. История или текущие положительные результаты на ВИЧ-инфекцию.
3. Другое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли/поведение, или лабораторные отклонения, или другие состояния или ситуации, связанные с пандемией COVID-19 (например. Контакт с положительным пациентом, место жительства или поездка в район с высокой заболеваемостью), которые могут увеличить риск участия в исследовании или, по мнению исследователя, сделать участника непригодным для участия в исследовании.
4. Участники с рСКФ ≤ 60 мл/мин/1,73 m2 на основе уравнения CKD-EPI 2021, с однократным повторением, разрешенным для оценки приемлемости, если это необходимо.

5. Одновременное использование любого из следующих запрещенных сопутствующих препаратов в течение 12 дней до первой дозы лорлатиниба:

   1. Известные сильные ингибиторы CYP3A (например, боцепревир, кобицистат, кларитромицин, кониваптан, дилтиазем, иделалисиб, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир, тролеандомицин, вориконазол или сок грейпфрута) цитрусовые, родственные грейпфрутам [например, севильские апельсины, помело]). Разрешается местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола.
   2. Известны сильные индукторы CYP3A (например, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный).
   3. Известны субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин).
6. Одновременное применение субстратов CYP3A с узкими терапевтическими индексами (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, включая трансдермальный пластырь, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) в течение 12 дней до первой дозы лорлатиниба.
7. Предыдущее введение исследуемого препарата в течение 30 дней (или в соответствии с местными требованиями) или 5 периодов полувыведения, предшествующих первой дозе исследуемого вмешательства, используемого в этом исследовании (в зависимости от того, что дольше).
8. Известная гиперчувствительность к лорлатинибу или его вспомогательным веществам.
9. Положительный тест мочи на наркотики. Участники с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (группы 1 и 2) будут иметь право на участие, если их анализ мочи на наркотики будет положительным с препаратом для предписанного состояния, которое, как ожидается, не будет влиять на фармакокинетику лорлатиниба.
10. Сдача крови (за исключением донорства плазмы) объемом примерно 1 пинта (500 мл) или более в течение 60 дней до введения дозы.
11. История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
12. Нежелание или неспособность соответствовать критериям, изложенным в разделе «Соображения образа жизни»,
13. Сотрудники исследовательского центра или сотрудники Pfizer, непосредственно участвующие в проведении исследования, сотрудники исследовательского центра, находящиеся под контролем исследователя, и члены их семей.

Дополнительные критерии исключения для участников с нормальной функцией печени (группа 3) -

1. Доказательства или история клинически значимых гематологических, почечных, эндокринных, легочных, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, печеночных, психиатрических, неврологических или аллергических заболеваний (включая лекарственные аллергии, которые считаются значимыми для участия в этом исследовании, но исключая нелеченные, бессимптомные, сезонные аллергии на тот момент). дозирования).
2. История регулярного употребления алкоголя, превышающая 7 порций в неделю для женщин или 14 порций в неделю для мужчин (1 порция = 5 унций (150 мл) вина или 12 унций (360 мл) пива или 1,5 унции (45 мл) крепких напитков. ) в течение 6 месяцев после скрининга.
3. Скрининг АД в положении лежа ≥140 мм рт.ст. (систолическое) или ≥90 мм рт.ст. (диастолическое) после не менее 5 минут отдыха в положении лежа. Если исходное АД в положении лежа составляет ≥140 мм рт. ст. (систолическое) или ≥90 мм рт. ст. (диастолическое), АД следует повторить еще 2 раза, а среднее из 3 значений АД следует использовать для определения приемлемости участника.
4. Исходная стандартная ЭКГ в 12 отведениях, демонстрирующая клинически значимые отклонения, которые могут повлиять на безопасность участников или интерпретацию результатов исследования (например, исходный интервал QTcF >450 мс, полная БЛНПГ, признаки острого инфаркта миокарда или инфаркта миокарда неопределенного возраста, изменения интервала ST-T, свидетельствующие о ишемия миокарда, AV-блокада второй или третьей степени, исходный интервал PR >200, серьезные брадиаритмии или тахиаритмии). Если базовый нескорректированный интервал QT > 450 мс, этот интервал следует скорректировать по частоте с использованием метода Фридериции, а полученный QTcF следует использовать для принятия решений и отчетности. Если QTcF превышает 450 мс или QRS превышает 120 мс, ЭКГ следует повторить еще 2 раза, а среднее из 3 значений QTcF или QRS следует использовать для определения приемлемости участника. Интерпретированные компьютером ЭКГ должны быть прочитаны врачом, имеющим опыт чтения ЭКГ, прежде чем исключать участника.
5. Использование рецептурных или безрецептурных препаратов и пищевых добавок в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата. В виде исключения можно использовать ацетаминофен/парацетамол в дозах ≤1 г/сут. Ограниченное использование безрецептурных лекарств, которые, как считается, не влияют на безопасность участников или общие результаты исследования, может быть разрешено в каждом конкретном случае после одобрения Спонсором. Травяные добавки и ЗГТ должны быть прекращены по крайней мере за 28 дней до приема дозы лорлатиниба.
6. Участники с историей или текущими положительными результатами на гепатит B или гепатит C, включая HBsAg, HBcAb или HCVAb.

Дополнительные критерии исключения для участников с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (группы 1 и 2) -

1. Другое клинически значимое заболевание, при котором противопоказаны исследуемые препараты или которые могут повлиять на фармакокинетику лорлатиниба.
2. Рак печени и гепаторенальный синдром.
3. Перенес операцию портокавального шунтирования.
4. История желудочно-кишечного кровотечения из-за варикозного расширения вен пищевода или пептической язвы менее чем за 1 месяц до включения в исследование.
5. Любые клинически значимые лабораторные отклонения, за исключением параметров, на которые влияет печеночная недостаточность.
6. Наличие клинически активной энцефалопатии 2, 3 или 4 стадии.
7. Тяжелый неконтролируемый асцит и/или плевральный выпот.
8. Скрининг АД в положении лежа ≥160 мм рт.ст. (систолическое) или ≥90 мм рт.ст. (диастолическое) при однократном измерении после не менее 5 минут отдыха. Если исходное АД в положении лежа составляет ≥160 мм рт. ст. (систолическое) или ≥90 мм рт. ст. (диастолическое), АД следует повторить еще 2 раза, а среднее из трех значений АД следует использовать для определения приемлемости участника.
9. Скрининг ЭКГ в 12 отведениях в положении лежа, демонстрирующий QTcF > 470 мс. Если начальная продолжительность QTcF превышает 470 мс, ЭКГ следует повторить еще два раза и использовать среднее из трех значений QTcF для определения приемлемости участника.
10. АВ-блокада второй или третьей степени (если не проводится кардиостимуляция) или исходный интервал PR > 200 мс в любое время до введения дозы исследуемого препарата.