Een studie om meer te weten te komen over de studiegeneeskunde (genaamd Lorlatinib) bij mensen met leverdisfunctie

Inclusiecriteria:

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

Alle deelnemers -

1. Deelnemers moeten op het moment van ondertekening van de ICD een man of vrouw zijn die geen kinderen kan krijgen en tussen de 18 en 75 jaar oud zijn.
2. Deelnemers die bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests, levensstijloverwegingen en andere onderzoeksprocedures.
3. BMI van 17,5 tot 40 kg/m2; en een totaal lichaamsgewicht van meer dan 50 kg (110 lb).
4. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in Bijlage 1, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in de ICD en in dit protocol.

Aanvullende opnamecriteria voor deelnemers met een normale leverfunctie (cohort 3) -

1. Gezond wordt gedefinieerd als geen klinisch relevante afwijkingen geïdentificeerd door een gedetailleerde medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek, inclusief bloeddruk- en polsslagmeting, 12-afleidingen ECG of klinische laboratoriumtests. In het bijzonder dient geen bekende of vermoede leverfunctiestoornis te worden bevestigd op basis van leverfunctietesten (bijv. ALAT, ASAT, ALP en bilirubine), albumine en protrombinetijd.
2. Deelnemers moeten voldoen aan de criteria voor demografische afstemming, waaronder: Lichaamsgewicht +- 15 kg van de mediaan van de gecombineerde cohorten met matige en ernstige leverfunctiestoornis (cohorten 1 en 2), zoals verstrekt door de sponsor.

Leeftijd +- 10 jaar van de mediaan van de gecombineerde cohorten met matige en ernstige leverfunctiestoornis (cohorten 1 en 2), zoals verstrekt door de sponsor.

Vergelijkbare man/vrouw-verhouding in cohorten met matige en ernstige leverinsufficiëntie (cohorten 1 en 2).

Aanvullende opnamecriteria voor deelnemers met matig verminderde leverfunctie (cohort 1) -

1. Voldoen aan de criteria voor klasse B (matige leverfunctiestoornis) van de gewijzigde Child-Pugh-classificatie.
2. Een diagnose van leverdisfunctie als gevolg van hepatocellulaire ziekte (en niet secundair aan een acuut doorlopend hepatocellulair proces) gedocumenteerd door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, leverbiopsie, hepatische echografie, computertomografiescan of MRI.
3. Stabiele leverfunctiestoornis, gedefinieerd als geen klinisch significante bekende verandering in de ziektestatus in de afgelopen 30 dagen, zoals gedocumenteerd door de recente medische geschiedenis van de deelnemer (bijv. geen verergering van klinische tekenen van leverfunctiestoornis, of geen verslechtering van de totale bilirubine- of protrombinetijd met meer dan 50%).
4. Stabiel medicatieregime wordt gedefinieerd als het niet starten met een nieuw geneesmiddel of het veranderen van de dosering binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de dosering van lorlatinib.
5. Geschiedenis van alcoholmisbruik is toegestaan, op voorwaarde dat de resultaten van de alcoholtest negatief zijn bij de screening of op dag -1 en de deelnemer bereid en in staat is zich te houden aan de richtlijnen voor levensstijl.

Aanvullende opnamecriteria voor deelnemers met een ernstig verminderde leverfunctie (cohort 2) -

1. Voldoen aan de criteria voor klasse C (ernstige leverfunctiestoornis) van de gewijzigde Child-Pugh-classificatie.
2. Een diagnose van leverdisfunctie als gevolg van hepatocellulaire ziekte (en niet secundair aan een acuut doorlopend hepatocellulair proces) gedocumenteerd door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, leverbiopsie, hepatische echografie, computertomografiescan of MRI.
3. Stabiele leverfunctiestoornis, gedefinieerd als geen klinisch significante bekende verandering in de ziektestatus in de afgelopen 30 dagen, zoals gedocumenteerd door de recente medische geschiedenis van de deelnemer (bijv. geen verergering van klinische tekenen van leverfunctiestoornis, of geen verslechtering van TBili of protrombinetijd met meer dan 50%).
4. Stabiel medicatieregime wordt gedefinieerd als het niet starten met een nieuw geneesmiddel of het veranderen van de dosering binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de dosering van lorlatinib.
5. Geschiedenis van alcoholmisbruik is toegestaan, op voorwaarde dat de resultaten van de alcoholtest negatief zijn op de screening of op dag -1 en de deelnemer bereid en in staat is zich te houden aan de richtlijnen voor levensstijl.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

Alle deelnemers -

1. Elke aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. Gastrectomie, cholecystectomie).
2. Geschiedenis van of huidige positieve resultaten voor HIV-infectie.
3. Andere medische of psychiatrische aandoening, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten/-gedrag of laboratoriumafwijkingen of andere aandoeningen of situaties die verband houden met de COVID-19-pandemie (bijv. Contact met een positief geval, verblijf of reizen naar een gebied met hoge incidentie) dat het risico op deelname aan het onderzoek kan verhogen of, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt kan maken voor het onderzoek.
4. Deelnemers met een eGFR van ≤ 60 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op de CKD-EPI-vergelijking van 2021, met een enkele herhaling toegestaan ​​om te beoordelen of u in aanmerking komt, indien nodig.

5. Gelijktijdig gebruik van een van de volgende verboden gelijktijdige medicatie(s) binnen 12 dagen voorafgaand aan de eerste dosis lorlatinib:

   1. Bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. boceprevir, cobicistat, claritromycine, conivaptan, diltiazem, idelalisib, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, troleandomycine, voriconazol, grapefruitsap of grapefruit/ grapefruit-gerelateerde citrusvruchten [bijv. Sevilla-sinaasappelen, pomelo's]). Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, is toegestaan.
   2. Bekende sterke CYP3A-inductoren (bijv. carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid).
   3. Bekende P-gp-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. digoxine).
6. Gelijktijdig gebruik van CYP3A-substraten met smalle therapeutische indicaties (bijv. alfentanil, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl inclusief pleister voor transdermaal gebruik, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus) binnen 12 dagen voorafgaand aan de eerste dosis lorlatinib.
7. Eerdere toediening met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen (of zoals bepaald door de lokale behoefte) of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie die in dit onderzoek is gebruikt (welke van de twee het langst is).
8. Bekende overgevoeligheid voor lorlatinib of zijn hulpstoffen.
9. Een positieve urinedrugstest. Deelnemers met matige of ernstige leverinsufficiëntie (cohorten 1 en 2) komen in aanmerking voor deelname als hun urine-drugstest positief is met een medicijn voor een voorgeschreven aandoening waarvan niet wordt verwacht dat het de farmacokinetiek van lorlatinib verstoort.
10. Bloeddonatie (exclusief plasmadonaties) van ongeveer 1 pint (500 ml) of meer binnen 60 dagen voorafgaand aan de dosering.
11. Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
12. Niet bereid of niet in staat om te voldoen aan de criteria in de Leefstijloverwegingen,
13. Medewerkers van de onderzoekslocatie of Pfizer-medewerkers die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek, locatiemedewerkers die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker, en hun respectievelijke familieleden.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor deelnemers met normale leverfunctie (cohort 3) -

1. Bewijs of geschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen (inclusief geneesmiddelenallergieën die relevant worden geacht voor deelname aan deze studie, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op dat moment van doseren).
2. Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van meer dan 7 drankjes / week voor vrouwen of 14 drankjes / week voor mannen (1 drankje = 5 ounces (150 ml) wijn of 12 ounces (360 ml) bier of 1,5 ounces (45 ml) sterke drank ) binnen 6 maanden na screening.
3. Screening van bloeddruk in rugligging ≥140 mm Hg (systolisch) of ≥90 mm Hg (diastolisch), na ten minste 5 minuten rust in rugligging. Als de aanvankelijke bloeddruk in rugligging ≥140 mm Hg (systolisch) of ≥90 mm Hg (diastolisch) is, moet de bloeddruk nog 2 keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de drie bloeddrukwaarden worden gebruikt om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt.
4. Baseline standaard 12-afleidingen ECG dat klinisch relevante afwijkingen aantoont die van invloed kunnen zijn op de veiligheid van de deelnemer of interpretatie van onderzoeksresultaten (bijv. baseline QTcF-interval >450 msec, volledige LBBB, tekenen van een acuut of onbepaalde leeftijd myocardinfarct, ST T-intervalveranderingen die wijzen op myocardischemie, tweede- of derdegraads AV-blok, baseline PR-interval >200, of ernstige bradyaritmieën of tachyaritmieën). Als het basislijn niet-gecorrigeerde QT-interval >450 msec is, moet dit interval frequentiegecorrigeerd worden met behulp van de Fridericia-methode en moet de resulterende QTcF worden gebruikt voor besluitvorming en rapportage. Als QTcF langer is dan 450 msec, of QRS langer is dan 120 msec, moet het ECG nog 2 keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de 3 QTcF- of QRS-waarden worden gebruikt om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt. Computergeïnterpreteerde ECG's moeten worden overgelezen door een arts die ervaring heeft met het lezen van ECG's voordat een deelnemer wordt uitgesloten.
5. Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept en voedingssupplementen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als uitzondering kan paracetamol/paracetamol worden gebruikt in doses van ≤1 g/dag. Beperkt gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen waarvan wordt aangenomen dat ze geen invloed hebben op de veiligheid van de deelnemers of de algehele resultaten van het onderzoek, kan per geval worden toegestaan ​​na goedkeuring door de sponsor. Kruidensupplementen en HST moeten ten minste 28 dagen voorafgaand aan de dosis lorlatinib zijn stopgezet.
6. Deelnemers met een voorgeschiedenis van of huidige positieve resultaten voor hepatitis B of hepatitis C, waaronder HBsAg, HBcAb of HCVAb.

Aanvullende uitsluitingscriteria voor deelnemers met matige en ernstige leverfunctiestoornis (cohorten 1 en 2) -

1. Andere klinisch significante ziekte die een contra-indicatie vormt voor het onderzoeksgeneesmiddel of die de farmacokinetiek van lorlatinib kan beïnvloeden.
2. Levercarcinoom en hepatorenaal syndroom.
3. Porta-cavale shuntoperatie ondergaan.
4. Geschiedenis van gastro-intestinale bloeding als gevolg van slokdarmvarices of maagzweren minder dan 1 maand voorafgaand aan deelname aan de studie.
5. Elke klinisch significante laboratoriumafwijking behalve die parameters die worden beïnvloed door een leverfunctiestoornis.
6. Aanwezigheid van klinisch actieve stadium 2, 3 of 4 encefalopathie.
7. Ernstige ongecontroleerde ascites en/of pleurale effusie.
8. Screening van bloeddruk in rugligging ≥160 mm Hg (systolisch) of ≥90 mm Hg (diastolisch), op een enkele meting na ten minste 5 minuten rust. Als de aanvankelijke bloeddruk in rugligging ≥160 mm Hg (systolisch) of ≥90 mm Hg (diastolisch) is, moet de bloeddruk nog 2 keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de drie bloeddrukwaarden worden gebruikt om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt.
9. Screening van 12-afleidingen ECG in rugligging met QTcF >470 msec. Als de initiële QTcF langer is dan 470 msec, moet het ECG nog twee keer worden herhaald en moet het gemiddelde van de drie QTcF-waarden worden gebruikt om te bepalen of de deelnemer in aanmerking komt.
10. Tweedegraads of derdegraads AV-blok (tenzij gestimuleerd) of baseline PR-interval >200 msec op enig moment voorafgaand aan dosering van onderzoeksbehandeling.