Tutkimus, jonka tarkoituksena on oppia tutkimuslääketieteestä (kutsutaan lorlatinibiksi) ihmisillä, joilla on maksan vajaatoiminta

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujat voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

Kaikki osallistujat -

1. Osallistujien tulee olla ICD:n allekirjoitushetkellä 18–75-vuotiaita miehiä tai naisia, jotka eivät synny lapsena.
2. Osallistujat, jotka haluavat ja pystyvät noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia, elämäntapanäkökohtia ja muita tutkimusmenettelyjä.
3. BMI 17,5 - 40 kg/m2; ja kokonaispaino > 50 kg (110 lb).
4. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen liitteen 1 mukaisesti, joka sisältää ICD:ssä ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Lisäkriteerit osallistujille, joilla on normaali maksan toiminta (kohortti 3) -

1. Terve määritellään, kun ei ole kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia, jotka on tunnistettu yksityiskohtaisen sairaushistorian, täydellisen fyysisen tutkimuksen, mukaan lukien verenpaineen ja pulssin mittauksen, 12-kytkentäisen EKG:n tai kliinisen laboratoriotestin perusteella. Erityisesti tulee varmistaa, ettei tiedetä tai epäilty maksan vajaatoimintaa maksan toimintakokeiden (esim. ALAT, ASAT, ALP ja bilirubiini), albumiinin ja protrombiiniajan perusteella.
2. Osallistujien on täytettävä demografiset vastaavuuskriteerit, mukaan lukien: Ruumiinpaino +- 15 kg keskivaikean ja vaikean maksan vajaatoiminnan yhdistetyn kohortin (kohortit 1 ja 2) mediaanista sponsorin toimittamana.

Ikä +- 10 vuotta keskivaikeaa ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien kohorttien mediaanista (kohortit 1 ja 2), sponsorin toimittamana.

Vertailukelpoinen miesten ja naisten välinen suhde kohtalaisiin ja vaikeaan maksan vajaatoimintaryhmiin (kohortit 1 ja 2).

Lisäkriteerit osallistujille, joilla on kohtalaisen heikentynyt maksan toiminta (kohortti 1) -

1. Täytä muokatun Child-Pugh-luokituksen luokan B (kohtalainen maksan vajaatoiminta) kriteerit.
2. Diagnoosi maksan toimintahäiriöstä, joka johtuu maksasolusairaudesta (eikä toissijainen akuutille meneillään olevalle hepatosellulaariselle prosessille), joka on dokumentoitu sairaushistorialla, fyysisellä tutkimuksella, maksan biopsialla, maksan ultraäänellä, tietokonetomografialla tai magneettikuvauksella.
3. Stabiili maksan vajaatoiminta, joka määritellään kliinisesti merkitseväksi tiedossa olevaksi sairauden tilan muutokseksi viimeisen 30 päivän aikana, mikä on dokumentoitu osallistujan viimeaikaisen sairaushistorian perusteella (esim. maksan vajaatoiminnan kliiniset oireet eivät pahene tai kokonaisbilirubiini- tai protrombiiniaika ei pahene enempää yli 50 %).
4. Stabiili lääkehoito on määritelty siten, että uuden lääkkeen aloittamista tai annosta ei muuteta 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen lorlatinibin antoa.
5. Alkoholin väärinkäyttö on sallittua edellyttäen, että alkoholitestin tulokset ovat negatiiviset seulonnassa tai päivänä -1 ja osallistuja haluaa ja pystyy noudattamaan elämäntapaohjeita.

Lisäkriteerit osallistujille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (kohortti 2) -

1. Täytä muokatun Child-Pugh-luokituksen luokan C (vaikea maksan vajaatoiminta) kriteerit.
2. Diagnoosi maksan toimintahäiriöstä, joka johtuu maksasolusairaudesta (eikä toissijainen akuutille meneillään olevalle hepatosellulaariselle prosessille), joka on dokumentoitu sairaushistorialla, fyysisellä tutkimuksella, maksan biopsialla, maksan ultraäänellä, tietokonetomografialla tai magneettikuvauksella.
3. Stabiili maksan vajaatoiminta, joka määritellään kliinisesti merkitseväksi tiedossa olevaksi muutokseksi sairauden tilassa viimeisen 30 päivän aikana, mikä on dokumentoitu osallistujan viimeaikaisen sairaushistorian perusteella (esim. ei maksan vajaatoiminnan kliinisten oireiden pahenemista tai TBili- tai protrombiiniaika ei pahene enempää kuin 50 %).
4. Stabiili lääkehoito on määritelty siten, että uuden lääkkeen aloittamista tai annosta ei muuteta 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen lorlatinibin antoa.
5. Alkoholin väärinkäyttö on sallittua edellyttäen, että alkoholitestin tulokset ovat negatiiviset seulonnassa tai päivänä -1 ja osallistuja haluaa ja pystyy noudattamaan elämäntapaohjeita.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

Kaikki osallistujat -

1. Mikä tahansa sairaus, joka mahdollisesti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. mahalaukun poisto, kolekystektomia).
2. HIV-infektion historia tai nykyiset positiiviset tulokset.
3. Muu lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset/käyttäytyminen tai laboratoriopoikkeavuus tai muut COVID-19-pandemiaan liittyvät tilat tai tilanteet (esim. Kosketus positiiviseen tapaukseen, asuinpaikka tai matkustaminen alueelle, jolla on korkea ilmaantuvuus), mikä voi lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä tai tutkijan harkinnan mukaan tehdä osallistujasta sopimattoman tutkimukseen.
4. Osallistujat, joiden eGFR on ≤ 60 ml/min/1,73 m2 vuoden 2021 CKD-EPI-yhtälön perusteella, ja tarvittaessa kelpoisuus voidaan arvioida yhdellä kertaa.

5. Jonkin seuraavista kiellettyjen samanaikaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö 12 päivän aikana ennen ensimmäistä lorlatinibi-annosta:

   1. Tunnetut voimakkaat CYP3A:n estäjät (esim. bosepreviiri, kobisistaatti, klaritromysiini, konivaptaani, diltiatseemi, idelalisibi, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, lopinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, grapeitiupe, ritonaviiri, sakinaviiri, mehufruittsoli, vorrakoninaviiri, voratsiini, voratsiini, greippiin liittyvät sitrushedelmät [esim. Sevillan appelsiinit, pomelot]). Näiden lääkkeiden (tarvittaessa), kuten 2 % ketokonatsoliemulsiovoiteen, paikallinen käyttö on sallittua.
   2. Tunnetut voimakkaat CYP3A-induktorit (esim. karbamatsepiini, entsalutamidi, mitotaani, fenytoiini, rifabutiini, rifampiini, mäkikuisma).
   3. Tunnetut P-gp-substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. digoksiini).
6. CYP3A-substraattien, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit (esim. alfentaniili, siklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, fentanyyli, mukaan lukien depotlaastari, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi, takrolimuusi) samanaikainen käyttö 12 päivän aikana ennen ensimmäistä lorlatinibi-annosta.
7. Aikaisempi anto tutkimuslääkkeen kanssa 30 päivän sisällä (tai paikallisen tarpeen mukaan) tai 5 puoliintumisaikaa ennen tässä tutkimuksessa käytettyä ensimmäistä tutkimusinterventioannosta (sen mukaan kumpi on pidempi).
8. Tunnettu yliherkkyys lorlatinibille tai sen apuaineille.
9. Virtsan huumetesti positiivinen. Osallistujat, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (kohortit 1 ja 2), voivat osallistua, jos heidän virtsan lääketesti on positiivinen lääkkeellä määrättyyn sairauteen, jonka ei odoteta vaikuttavan lorlatinibin PK-arvoon.
10. Verenluovutus (pois lukien plasmaluovutukset) vähintään 1 pint (500 ml) 60 päivän sisällä ennen annostelua.
11. Aiempi herkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttama trombosytopenia.
12. Ei halua tai pysty noudattamaan elämäntapanäkökohtien kriteerejä,
13. Tutkimuspaikan henkilökunta tai tutkimuksen suorittamiseen suoraan osallistuvat Pfizerin työntekijät, tutkijan muutoin valvoma työpaikan henkilökunta ja heidän perheenjäsenensä.

Muut poissulkemiskriteerit osallistujille, joilla on normaali maksan toiminta (kohortti 3) -

1. Todisteet tai historia kliinisesti merkittävistä hematologisista, munuaisten, endokriinisten, keuhkojen, maha-suolikanavan, sydän- ja verisuonisairauksista, maksan, psykiatrisista, neurologisista tai allergisista sairauksista (mukaan lukien lääkeallergiat, jotka katsottiin merkityksellisiksi tähän tutkimukseen osallistumisen kannalta, mutta eivät tuolloin hoitamattomia, oireettomia, kausiluonteisia allergioita annostelusta).
2. Säännöllinen alkoholinkäyttö yli 7 annosta/viikko naisilla tai 14 juomaa/viikko miehillä (1 juoma = 5 unssia (150 ml) viiniä tai 12 unssia (360 ml) olutta tai 1,5 unssia (45 ml) väkevää alkoholia ) 6 kuukauden kuluessa seulonnasta.
3. Seulontapaine makuuasennossa ≥ 140 mm Hg (systolinen) tai ≥ 90 mm Hg (diastolinen) vähintään 5 minuutin makuuasennon jälkeen. Jos aloituspaine makuuasennossa on ≥140 mm Hg (systolinen) tai ≥90 mm Hg (diastolinen), verenpaine tulee toistaa vielä 2 kertaa ja kolmen verenpainearvon keskiarvoa tulisi käyttää osallistujan kelpoisuuden määrittämiseen.
4. Perustason standardi 12-kytkentäinen EKG, joka osoittaa kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia, jotka voivat vaikuttaa osallistujien turvallisuuteen tai tutkimustulosten tulkintaan (esim. lähtötilanteen QTcF-aika > 450 ms, täydellinen LBBB, akuutin tai määrittelemättömän ikäisen sydäninfarktin merkit, ST T-välin muutokset, jotka viittaavat sydänlihasiskemia, toisen tai kolmannen asteen AV-katkos, lähtötason PR-väli >200 tai vakavat bradyarytmiat tai takyarytmiat). Jos perustason korjaamaton QT-aika on > 450 ms, tämä aikaväli on korjattava Fridericia-menetelmällä ja tuloksena saatua QTcF-aikaa tulisi käyttää päätöksentekoon ja raportointiin. Jos QTcF ylittää 450 ms tai QRS yli 120 ms, EKG tulee toistaa vielä 2 kertaa ja 3 QTcF- tai QRS-arvon keskiarvoa tulisi käyttää osallistujan kelpoisuuden määrittämiseen. EKG:n lukemiseen perehtyneen lääkärin tulee lukea tietokoneella tulkitut EKG:t liikaa ennen osallistujan sulkemista pois.
5. Reseptilääkkeiden tai ilman reseptiä saatavien lääkkeiden ja ravintolisien käyttö 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta. Poikkeuksena asetaminofeeni/parasetamoli voidaan käyttää annoksina ≤ 1 g/vrk. Sellaisten reseptivapaiden lääkkeiden rajoitettu käyttö, joiden ei uskota vaikuttavan osallistujien turvallisuuteen tai tutkimuksen kokonaistuloksiin, voidaan sallia tapauskohtaisesti sponsorin hyväksynnän jälkeen. Rohdosvalmisteiden ja hormonikorvaushoidon on oltava lopetettu vähintään 28 päivää ennen lorlatinibi-annosta.
6. Osallistujat, joilla on ollut tai on tällä hetkellä positiivisia tuloksia hepatiitti B:stä tai hepatiitti C:stä, mukaan lukien HBsAg, HBcAb tai HCVAb.

Muut poissulkemiskriteerit osallistujille, joilla on kohtalainen ja vaikea maksan vajaatoiminta (kohortit 1 ja 2) -

1. Muu kliinisesti merkittävä sairaus, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeelle tai joka voi vaikuttaa lorlatinibin PK-arvoon.
2. Maksasyöpä ja hepatorenaalinen oireyhtymä.
3. Kävi porta-caval-shunttileikkauksen.
4. Aiempi ruokatorven suonikohjujen tai peptisten haavaumien aiheuttama maha-suolikanavan verenvuoto alle 1 kuukausi ennen tutkimukseen osallistumista.
5. Kaikki kliinisesti merkittävät laboratorioarvojen poikkeamat, paitsi ne parametrit, joihin maksan vajaatoiminta vaikuttaa.
6. Kliinisesti aktiivisen vaiheen 2, 3 tai 4 enkefalopatian esiintyminen.
7. Vaikea hallitsematon askites ja/tai pleuraeffuusio.
8. Seulonta verenpaine selässä ≥ 160 mm Hg (systolinen) tai ≥ 90 mm Hg (diastolinen) yhdellä mittauksella vähintään 5 minuutin levon jälkeen. Jos aloituspaine makuuasennossa on ≥160 mm Hg (systolinen) tai ≥90 mm Hg (diastolinen), verenpaine tulee toistaa vielä 2 kertaa ja kolmen verenpainearvon keskiarvoa tulisi käyttää osallistujan kelpoisuuden määrittämiseen.
9. Seulotaan makuuasennossa 12-kytkentäinen EKG, jossa QTcF >470 ms. Jos alkuperäinen QTcF ylittää 470 ms, EKG tulee toistaa vielä kaksi kertaa ja kolmen QTcF-arvon keskiarvoa tulisi käyttää osallistujan kelpoisuuden määrittämiseen.
10. Toisen tai kolmannen asteen AV-katkos (ellei tahdisteta) tai lähtötason PR-väli > 200 ms milloin tahansa ennen tutkimushoidon annosta.