Une étude pour en savoir plus sur le médicament à l'étude (appelé lorlatinib) chez les personnes atteintes de dysfonctionnement hépatique

Critère d'intégration:

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

Tous les participants -

1. Les participants doivent être des hommes ou des femmes en âge de procréer âgés de 18 à 75 ans inclus au moment de la signature de l'ICD.
2. Les participants qui sont disposés et capables de se conformer à toutes les visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire, aux considérations relatives au mode de vie et aux autres procédures d'étude.
3. IMC de 17,5 à 40 kg/m2 ; et un poids corporel total> 50 kg (110 lb).
4. Capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit à l'annexe 1, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans la CIM et dans ce protocole.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants ayant une fonction hépatique normale (cohorte 3) -

1. Sain est défini comme aucune anomalie cliniquement pertinente identifiée par des antécédents médicaux détaillés, un examen physique complet, y compris la mesure de la pression artérielle et du pouls, un ECG à 12 dérivations ou des tests de laboratoire clinique. En particulier, doit confirmer l'absence d'insuffisance hépatique connue ou suspectée sur la base des tests de la fonction hépatique (par exemple, ALT, AST, ALP et bilirubine), de l'albumine et du temps de prothrombine.
2. Les participants doivent répondre aux critères d'appariement démographique, notamment : Poids corporel +- 15 kg de la médiane des cohortes combinées d'insuffisance hépatique modérée et sévère (cohortes 1 et 2), tel que fourni par le sponsor.

Âge +- 10 ans de la médiane des cohortes combinées d'insuffisance hépatique modérée et sévère (cohortes 1 et 2), tel que fourni par le promoteur.

Ratio hommes/femmes comparable aux cohortes d'insuffisance hépatique modérée et sévère (cohortes 1 et 2).

Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants présentant une insuffisance hépatique modérée (cohorte 1) -

1. Répondre aux critères de la classe B (insuffisance hépatique modérée) de la classification modifiée de Child-Pugh.
2. Un diagnostic de dysfonctionnement hépatique dû à une maladie hépatocellulaire (et non secondaire à un processus hépatocellulaire aigu en cours) documenté par des antécédents médicaux, un examen physique, une biopsie hépatique, une échographie hépatique, une tomodensitométrie ou une IRM.
3. Insuffisance hépatique stable, définie comme aucun changement cliniquement significatif connu de l'état de la maladie au cours des 30 derniers jours, tel que documenté par les antécédents médicaux récents du participant (par exemple, aucune aggravation des signes cliniques d'insuffisance hépatique, ou aucune aggravation de la bilirubine totale ou du temps de prothrombine de plus supérieur à 50 %).
4. Un régime médicamenteux stable est défini comme ne pas commencer un nouveau médicament ou changer de posologie dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration du lorlatinib.
5. Les antécédents d'abus d'alcool sont autorisés à condition que les résultats du test d'alcoolémie soient négatifs lors de la sélection ou au jour -1, et que le participant soit disposé et capable de respecter les directives relatives au mode de vie.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les participants présentant une insuffisance hépatique sévère (cohorte 2) -

1. Répondre aux critères de la classe C (insuffisance hépatique sévère) de la classification Child-Pugh modifiée.
2. Un diagnostic de dysfonctionnement hépatique dû à une maladie hépatocellulaire (et non secondaire à un processus hépatocellulaire aigu en cours) documenté par des antécédents médicaux, un examen physique, une biopsie hépatique, une échographie hépatique, une tomodensitométrie ou une IRM.
3. Insuffisance hépatique stable, définie comme aucun changement cliniquement significatif connu de l'état de la maladie au cours des 30 derniers jours, tel que documenté par les antécédents médicaux récents du participant (p. 50 %).
4. Un régime médicamenteux stable est défini comme ne pas commencer un nouveau médicament ou changer de posologie dans les 7 jours ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) avant l'administration du lorlatinib.
5. Les antécédents d'abus d'alcool sont autorisés à condition que les résultats du test d'alcoolémie soient négatifs lors de la sélection ou au jour -1, et que le participant soit disposé et capable de respecter les directives relatives au mode de vie.

Critère d'exclusion:

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

Tous les participants -

1. Toute affection pouvant affecter l'absorption du médicament (p. ex., gastrectomie, cholécystectomie).
2. Antécédents ou résultats positifs actuels pour l'infection par le VIH.
3. Autre condition médicale ou psychiatrique, y compris des idées/comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ou une anomalie de laboratoire ou d'autres conditions ou situations liées à la pandémie de COVID-19 (par ex. Contact avec un cas positif, résidence ou voyage dans une zone à forte incidence) pouvant augmenter le risque de participation à l'étude ou, selon le jugement de l'investigateur, rendre le participant inapproprié pour l'étude.
4. Participants avec un DFGe ≤ 60 mL/min/1,73 m2 basé sur l'équation CKD-EPI 2021, avec une seule répétition autorisée pour évaluer l'éligibilité, si nécessaire.

5. Utilisation concomitante de l'un des médicaments concomitants interdits suivants dans les 12 jours précédant la première dose de lorlatinib :

   1. Inhibiteurs puissants connus du CYP3A (p. ex., bocéprévir, cobicistat, clarithromycine, conivaptan, diltiazem, idélalisib, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir, troléandomycine, voriconazole, jus de pamplemousse ou pamplemousse/ agrumes apparentés au pamplemousse [par exemple oranges de Séville, pomelos]). L'utilisation topique de ces médicaments (le cas échéant), comme la crème de kétoconazole à 2 %, est autorisée.
   2. Inducteurs puissants connus du CYP3A (p. ex., carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis).
   3. Substrats connus de la P-gp avec un index thérapeutique étroit (par exemple, la digoxine).
6. Utilisation concomitante de substrats du CYP3A avec des indices thérapeutiques étroits (par exemple, alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl y compris patch transdermique, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus) dans les 12 jours précédant la première dose de lorlatinib.
7. Administration précédente avec un médicament expérimental dans les 30 jours (ou tel que déterminé par les exigences locales) ou 5 demi-vies précédant la première dose d'intervention d'étude utilisée dans cette étude (selon la plus longue).
8. Hypersensibilité connue au lorlatinib ou à ses excipients.
9. Un test de dépistage urinaire positif. Les participants atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (cohortes 1 et 2) seront éligibles pour participer si leur test de dépistage urinaire est positif avec un médicament pour une affection prescrite qui ne devrait pas interférer avec la pharmacocinétique du lorlatinib.
10. Don de sang (à l'exclusion des dons de plasma) d'environ 1 pinte (500 ml) ou plus dans les 60 jours précédant l'administration.
11. Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
12. Ne pas vouloir ou ne pas pouvoir se conformer aux critères des Considérations relatives au mode de vie,
13. Le personnel du site de l'investigateur ou les employés de Pfizer directement impliqués dans la conduite de l'étude, le personnel du site autrement supervisé par l'investigateur et les membres de leur famille respectifs.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les participants ayant une fonction hépatique normale (cohorte 3) -

1. Preuve ou antécédents de maladies hématologiques, rénales, endocriniennes, pulmonaires, gastro-intestinales, cardiovasculaires, hépatiques, psychiatriques, neurologiques ou allergiques cliniquement significatives (y compris les allergies médicamenteuses jugées pertinentes pour la participation à cette étude, mais à l'exclusion des allergies saisonnières non traitées, asymptomatiques au moment de dosage).
2. Antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant 7 verres/semaine pour les femmes ou 14 verres/semaine pour les hommes (1 verre = 5 onces (150 ml) de vin ou 12 onces (360 ml) de bière ou 1,5 onces (45 ml) d'alcool fort ) dans les 6 mois suivant le dépistage.
3. Dépistage de la TA en décubitus dorsal ≥ 140 mm Hg (systolique) ou ≥ 90 mm Hg (diastolique), après au moins 5 minutes de repos en décubitus dorsal. Si la TA initiale en décubitus dorsal est ≥140 mm Hg (systolique) ou ≥90 mm Hg (diastolique), la TA doit être répétée 2 fois de plus et la moyenne des 3 valeurs de TA doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du participant.
4. ECG standard à 12 dérivations de base démontrant des anomalies cliniquement pertinentes susceptibles d'affecter la sécurité des participants ou l'interprétation des résultats de l'étude (p. ex., intervalle QTcF initial > 450 msec, LBBB complet, signes d'un infarctus du myocarde aigu ou d'âge indéterminé, modifications de l'intervalle ST T suggérant ischémie myocardique, bloc AV du deuxième ou du troisième degré, intervalle PR initial > 200 ou bradyarythmies ou tachyarythmies graves). Si l'intervalle QT non corrigé de base est > 450 ms, cet intervalle doit être corrigé en fréquence à l'aide de la méthode de Fridericia et le QTcF résultant doit être utilisé pour la prise de décision et la notification. Si QTcF dépasse 450 msec, ou QRS dépasse 120 msec, l'ECG doit être répété 2 fois de plus et la moyenne des 3 valeurs QTcF ou QRS doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du participant. Les ECG interprétés par ordinateur doivent être relus par un médecin expérimenté dans la lecture des ECG avant d'exclure un participant.
5. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre et de compléments alimentaires dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude. Exceptionnellement, l'acétaminophène/paracétamol peut être utilisé à des doses ≤ 1 g/jour. L'utilisation limitée de médicaments en vente libre qui ne sont pas censés affecter la sécurité des participants ou les résultats globaux de l'étude peut être autorisée au cas par cas après l'approbation du commanditaire. Les suppléments à base de plantes et le THS doivent avoir été arrêtés au moins 28 jours avant la dose de lorlatinib.
6. Participants ayant des antécédents ou des résultats positifs actuels pour l'hépatite B ou l'hépatite C, y compris HBsAg, HBcAb ou HCVAb.

Critères d'exclusion supplémentaires pour les participants atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère (cohortes 1 et 2) -

1. Autre maladie cliniquement significative qui contre-indique le médicament à l'étude ou qui peut affecter la pharmacocinétique du lorlatinib.
2. Carcinome hépatique et syndrome hépatorénal.
3. Chirurgie de shunt porto-cave subie.
4. Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale due à des varices oesophagiennes ou à des ulcères peptiques moins d'un mois avant l'entrée à l'étude.
5. Toute anomalie de laboratoire cliniquement significative, à l'exception des paramètres influencés par l'insuffisance hépatique.
6. Présence d'encéphalopathie de stade 2, 3 ou 4 cliniquement active.
7. Ascite sévère non contrôlée et/ou épanchement pleural.
8. Dépistage en décubitus dorsal ≥160 mm Hg (systolique) ou ≥90 mm Hg (diastolique), sur une seule mesure après au moins 5 minutes de repos. Si la TA initiale en décubitus dorsal est ≥160 mm Hg (systolique) ou ≥90 mm Hg (diastolique), la TA doit être répétée 2 fois de plus et la moyenne des trois valeurs de TA doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du participant.
9. Dépistage ECG à 12 dérivations en décubitus dorsal démontrant QTcF> 470 msec. Si le QTcF initial dépasse 470 ms, l'ECG doit être répété deux fois de plus et la moyenne des trois valeurs QTcF doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du participant.
10. Bloc AV du deuxième ou du troisième degré (sauf si stimulé) ou intervalle PR de base > 200 msec à tout moment avant l'administration du traitement à l'étude.