Um estudo para aprender sobre o medicamento do estudo (chamado Lorlatinib) em pessoas com disfunção hepática

Critério de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

Todos os participantes -

1. Os participantes devem ser homens ou mulheres em idade fértil de 18 a 75 anos, inclusive, no momento da assinatura do CID.
2. Participantes que desejam e são capazes de cumprir todas as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais, considerações sobre estilo de vida e outros procedimentos do estudo.
3. IMC de 17,5 a 40 kg/m2; e um peso corporal total > 50 kg (110 lb).
4. Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no Apêndice 1, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no CID e neste protocolo.

Critérios adicionais de inclusão para participantes com função hepática normal (coorte 3) -

1. Saudável é definido como nenhuma anormalidade clinicamente relevante identificada por um histórico médico detalhado, exame físico completo, incluindo pressão arterial e medição da frequência cardíaca, ECG de 12 derivações ou testes laboratoriais clínicos. Particularmente, deve confirmar nenhum compromisso hepático conhecido ou suspeito com base nos testes de função hepática (por exemplo, ALT, AST, ALP e bilirrubina), albumina e tempo de protrombina.
2. Os participantes devem atender aos critérios de correspondência demográfica, incluindo: Peso corporal +- 15 kg da mediana das coortes combinadas de insuficiência hepática moderada e grave (Coortes 1 e 2), conforme fornecido pelo patrocinador.

Idade +- 10 anos da mediana das coortes combinadas de insuficiência hepática moderada e grave (Coortes 1 e 2), conforme fornecido pelo patrocinador.

Razão homem/mulher comparável para coortes de insuficiência hepática moderada e grave (Coortes 1 e 2).

Critérios adicionais de inclusão para participantes com função hepática moderadamente prejudicada (coorte 1) -

1. Atende aos critérios para Classe B (insuficiência hepática moderada) da classificação modificada de Child-Pugh.
2. Um diagnóstico de disfunção hepática decorrente de doença hepatocelular (e não secundária a qualquer processo hepatocelular agudo em andamento) documentado por histórico médico, exame físico, biópsia hepática, ultrassonografia hepática, tomografia computadorizada ou ressonância magnética.
3. Insuficiência hepática estável, definida como nenhuma alteração conhecida clinicamente significativa no estado da doença nos últimos 30 dias, conforme documentado pelo histórico médico recente do participante (por exemplo, sem piora dos sinais clínicos de insuficiência hepática ou sem piora da bilirrubina total ou do tempo de protrombina por mais superior a 50%).
4. Regime de medicamento estável é definido como não iniciar um novo medicamento ou alterar a dosagem dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração de lorlatinibe.
5. A história de abuso de álcool é permitida desde que os resultados do teste de álcool sejam negativos na Triagem ou no Dia -1, e o participante esteja disposto e seja capaz de cumprir as diretrizes de estilo de vida.

Critérios adicionais de inclusão para participantes com função hepática gravemente prejudicada (coorte 2) -

1. Atende aos critérios para Classe C (insuficiência hepática grave) da classificação modificada de Child-Pugh.
2. Um diagnóstico de disfunção hepática decorrente de doença hepatocelular (e não secundária a qualquer processo hepatocelular agudo em andamento) documentado por histórico médico, exame físico, biópsia hepática, ultrassonografia hepática, tomografia computadorizada ou ressonância magnética.
3. Insuficiência hepática estável, definida como nenhuma alteração conhecida clinicamente significativa no estado da doença nos últimos 30 dias, conforme documentado pelo histórico médico recente do participante (por exemplo, sem piora dos sinais clínicos de insuficiência hepática ou sem piora de TBili ou tempo de protrombina em mais de 50%).
4. Regime de medicamento estável é definido como não iniciar um novo medicamento ou alterar a dosagem dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração de lorlatinibe.
5. A história de abuso de álcool é permitida desde que os resultados do teste de álcool sejam negativos na Triagem ou no Dia -1, e o participante esteja disposto e seja capaz de cumprir as diretrizes de estilo de vida.

Critério de exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

Todos os participantes -

1. Qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, gastrectomia, colecistectomia).
2. Histórico ou resultados positivos atuais para infecção por HIV.
3. Outra condição médica ou psiquiátrica, incluindo ideação/comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo ou anormalidade laboratorial ou outras condições ou situações relacionadas à pandemia de COVID-19 (p. Contato com caso positivo, residência ou viagem para uma área com alta incidência) que pode aumentar o risco de participação no estudo ou, na opinião do investigador, tornar o participante inadequado para o estudo.
4. Participantes com eGFR de ≤ 60 mL/min/1,73 m2 com base na equação 2021 CKD-EPI, com uma única repetição permitida para avaliar a elegibilidade, se necessário.

5. Uso concomitante de qualquer um dos seguintes medicamentos concomitantes proibidos dentro de 12 dias antes da primeira dose de lorlatinibe:

   1. Inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, boceprevir, cobicistate, claritromicina, conivaptan, diltiazem, idelalisib, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, troleandomicina, voriconazol, sumo de toranja ou toranja/ frutas cítricas relacionadas à toranja [por exemplo, laranjas de Sevilha, toranjas]). O uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol 2%, é permitido.
   2. Indutores fortes conhecidos do CYP3A (por exemplo, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifabutina, rifampicina, erva de São João).
   3. Substratos P-gp conhecidos com um índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina).
6. Uso concomitante de substratos CYP3A com índices terapêuticos estreitos (por exemplo, alfentanil, ciclosporina, di-hidroergotamina, ergotamina, fentanil incluindo adesivo transdérmico, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus) dentro de 12 dias antes da primeira dose de lorlatinibe.
7. Administração anterior com um medicamento experimental dentro de 30 dias (ou conforme determinado pela exigência local) ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo usada neste estudo (o que for mais longo).
8. Hipersensibilidade conhecida ao lorlatinibe ou seus excipientes.
9. Um teste de drogas de urina positivo. Os participantes com insuficiência hepática moderada ou grave (Coortes 1 e 2) serão elegíveis para participar se o teste de drogas na urina for positivo com um medicamento para uma condição prescrita que não se espera que interfira na farmacocinética do lorlatinibe.
10. Doação de sangue (excluindo doações de plasma) de aproximadamente 1 pint (500 mL) ou mais dentro de 60 dias antes da dosagem.
11. História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
12. Relutante ou incapaz de cumprir os critérios das Considerações sobre Estilo de Vida,
13. Funcionários do centro do investigador ou funcionários da Pfizer diretamente envolvidos na condução do estudo, funcionários do centro supervisionados pelo investigador e seus respectivos familiares.

Critérios de Exclusão Adicionais para Participantes com Função Hepática Normal (Coorte 3) -

1. Evidência ou história de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica, neurológica ou alérgica clinicamente significativa (incluindo alergias a medicamentos consideradas relevantes para a participação neste estudo, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento de dosagem).
2. História de consumo regular de álcool superior a 7 drinques/semana para mulheres ou 14 drinques/semana para homens (1 drinque = 5 onças (150 mL) de vinho ou 12 onças (360 mL) de cerveja ou 1,5 onças (45 mL) de bebida destilada ) dentro de 6 meses após a triagem.
3. Triagem da PA supina ≥140 mm Hg (sistólica) ou ≥90 mm Hg (diastólica), após pelo menos 5 minutos de repouso supino. Se a PA supina inicial for ≥140 mm Hg (sistólica) ou ≥90 mm Hg (diastólica), a PA deve ser repetida mais 2 vezes e a média dos 3 valores de PA deve ser usada para determinar a elegibilidade do participante.
4. ECG de 12 derivações padrão de linha de base que demonstra anormalidades clinicamente relevantes que podem afetar a segurança do participante ou a interpretação dos resultados do estudo (por exemplo, intervalo QTcF de linha de base > 450 ms, BRE completo, sinais de infarto do miocárdio agudo ou indeterminado, alterações no intervalo ST T sugestivas de isquemia miocárdica, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, intervalo PR basal >200 ou bradiarritmias ou taquiarritmias graves). Se o intervalo QT não corrigido da linha de base for >450 ms, esse intervalo deve ser corrigido pela frequência usando o método Fridericia e o QTcF resultante deve ser usado para tomada de decisões e relatórios. Se o QTcF exceder 450 ms ou o QRS exceder 120 ms, o ECG deve ser repetido mais 2 vezes e a média dos 3 valores de QTcF ou QRS deve ser usada para determinar a elegibilidade do participante. Os ECGs interpretados por computador devem ser lidos por um médico com experiência na leitura de ECGs antes de excluir um participante.
5. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos e suplementos dietéticos dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo. Excepcionalmente, acetaminofeno/paracetamol pode ser usado em doses ≤1 g/dia. O uso limitado de medicamentos sem receita médica que não afetem a segurança do participante ou os resultados gerais do estudo pode ser permitido caso a caso após a aprovação do Patrocinador. Suplementos de ervas e TRH devem ter sido descontinuados pelo menos 28 dias antes da dose de lorlatinibe.
6. Participantes com histórico ou resultados positivos atuais para hepatite B ou hepatite C, incluindo HBsAg, HBcAb ou HCVAb.

Critérios de Exclusão Adicionais para Participantes com Insuficiência Hepática Moderada e Grave (Coortes 1 e 2) -

1. Outra doença clinicamente significativa que contraindica o medicamento do estudo ou que pode afetar a farmacocinética de lorlatinibe.
2. Carcinoma hepático e síndrome hepatorrenal.
3. Submetida a cirurgia de derivação porta-cava.
4. História de hemorragia gastrointestinal devido a varizes esofágicas ou úlceras pépticas menos de 1 mês antes da entrada no estudo.
5. Qualquer anormalidade laboratorial clinicamente significativa, exceto para os parâmetros influenciados por insuficiência hepática.
6. Presença de encefalopatia clinicamente ativa nos estágios 2, 3 ou 4.
7. Ascite grave descontrolada e/ou derrame pleural.
8. Triagem da PA supina ≥160 mm Hg (sistólica) ou ≥90 mm Hg (diastólica), em uma única medição após pelo menos 5 minutos de repouso. Se a PA supina inicial for ≥160 mm Hg (sistólica) ou ≥90 mm Hg (diastólica), a PA deve ser repetida mais 2 vezes e a média dos três valores de PA deve ser usada para determinar a elegibilidade do participante.
9. Triagem de ECG supino de 12 derivações demonstrando QTcF >470 mseg. Se o QTcF inicial exceder 470 ms, o ECG deve ser repetido mais duas vezes e a média dos três valores de QTcF deve ser usada para determinar a elegibilidade do participante.
10. Bloqueio AV de segundo ou terceiro grau (a menos que estimulado) ou intervalo PR basal >200 ms em qualquer momento antes da dosagem do tratamento em estudo.