Uno studio per conoscere il farmaco in studio (chiamato Lorlatinib) nelle persone con disfunzione epatica

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

Tutti i partecipanti -

1. I partecipanti devono essere maschi o femmine non potenzialmente fertili di età compresa tra 18 e 75 anni, inclusi, al momento della firma dell'ICD.
2. - Partecipanti che sono disposti e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio, le considerazioni sullo stile di vita e altre procedure di studio.
3. BMI da 17,5 a 40 kg/m2; e un peso corporeo totale> 50 kg (110 libbre).
4. In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice 1, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nell'ICD e nel presente protocollo.

Ulteriori criteri di inclusione per i partecipanti con funzionalità epatica normale (coorte 3) -

1. Sano è definito come nessuna anomalia clinicamente rilevante identificata da un'anamnesi dettagliata, un esame fisico completo, inclusa la misurazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, ECG a 12 derivazioni o test clinici di laboratorio. In particolare, deve confermare l'assenza di compromissione epatica nota o sospetta sulla base dei test di funzionalità epatica (ad es. ALT, AST, ALP e bilirubina), dell'albumina e del tempo di protrombina.
2. I partecipanti devono soddisfare i criteri di corrispondenza demografica, tra cui: Peso corporeo +- 15 kg della mediana delle coorti combinate di compromissione epatica moderata e grave (Coorti 1 e 2), come fornito dallo sponsor.

Età +- 10 anni della mediana delle coorti combinate di compromissione epatica moderata e grave (coorti 1 e 2), come fornito dallo sponsor.

Rapporto maschi/femmine paragonabile alle coorti con compromissione epatica moderata e grave (coorti 1 e 2).

Ulteriori criteri di inclusione per i partecipanti con funzionalità epatica moderatamente compromessa (Coorte 1) -

1. Soddisfare i criteri per la Classe B (moderata compromissione epatica) della classificazione Child-Pugh modificata.
2. Una diagnosi di disfunzione epatica dovuta a malattia epatocellulare (e non secondaria a qualsiasi processo epatocellulare acuto in corso) documentata da anamnesi, esame obiettivo, biopsia epatica, ecografia epatica, tomografia computerizzata o risonanza magnetica.
3. Compromissione epatica stabile, definita come nessun cambiamento noto clinicamente significativo nello stato della malattia negli ultimi 30 giorni, come documentato dall'anamnesi medica recente del partecipante (p. es., nessun peggioramento dei segni clinici di compromissione epatica, o nessun peggioramento della bilirubina totale o del tempo di protrombina di più superiore al 50%).
4. Il regime farmacologico stabile è definito come non iniziare un nuovo farmaco o modificare il dosaggio entro 7 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della somministrazione di lorlatinib.
5. La storia dell'abuso di alcol è consentita a condizione che i risultati del test dell'alcol siano negativi allo screening o al giorno -1 e che il partecipante sia disposto e in grado di rispettare le linee guida sullo stile di vita.

Ulteriori criteri di inclusione per i partecipanti con funzionalità epatica gravemente compromessa (coorte 2) -

1. Soddisfare i criteri per la Classe C (grave compromissione epatica) della classificazione Child-Pugh modificata.
2. Una diagnosi di disfunzione epatica dovuta a malattia epatocellulare (e non secondaria a qualsiasi processo epatocellulare acuto in corso) documentata da anamnesi, esame obiettivo, biopsia epatica, ecografia epatica, tomografia computerizzata o risonanza magnetica.
3. Compromissione epatica stabile, definita come nessun cambiamento noto clinicamente significativo nello stato della malattia negli ultimi 30 giorni, come documentato dall'anamnesi medica recente del partecipante (p. 50%).
4. Il regime farmacologico stabile è definito come non iniziare un nuovo farmaco o modificare il dosaggio entro 7 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della somministrazione di lorlatinib.
5. La storia dell'abuso di alcol è consentita a condizione che i risultati del test dell'alcol siano negativi allo screening o al giorno -1 e che il partecipante sia disposto e in grado di rispettare le linee guida sullo stile di vita.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

Tutti i partecipanti -

1. Qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (p. es., gastrectomia, colecistectomia).
2. Storia o risultati positivi attuali per l'infezione da HIV.
3. Altre condizioni mediche o psichiatriche tra cui ideazione/comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio o altre condizioni o situazioni correlate alla pandemia di COVID-19 (ad es. Contatto con caso positivo, residenza o viaggio in un'area ad alta incidenza) che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio o, a giudizio dello sperimentatore, rendere il partecipante inappropriato per lo studio.
4. Partecipanti con un eGFR di ≤ 60 ml/min/1,73 m2 sulla base dell'equazione CKD-EPI 2021, con un'unica ripetizione consentita per valutare l'idoneità, se necessario.

5. Uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti farmaci concomitanti vietati nei 12 giorni precedenti la prima dose di lorlatinib:

   1. Forti inibitori noti del CYP3A (p. es., boceprevir, cobicistat, claritromicina, conivaptan, diltiazem, idelalisib, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, troleandomicina, voriconazolo, succo di pompelmo o pompelmo/ agrumi legati al pompelmo [es. arance di Siviglia, pomeli]). È consentito l'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema di ketoconazolo al 2%.
   2. Forti induttori noti del CYP3A (p. es., carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni).
   3. Substrati P-gp noti con un indice terapeutico ristretto (ad es. digossina).
6. Uso concomitante di substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti (p. es., alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil compreso il cerotto transdermico, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus) nei 12 giorni precedenti la prima dose di lorlatinib.
7. Precedente somministrazione di un farmaco sperimentale entro 30 giorni (o come determinato dal requisito locale) o 5 emivite precedenti la prima dose dell'intervento di studio utilizzato in questo studio (a seconda di quale sia il più lungo).
8. Ipersensibilità nota a lorlatinib o ai suoi eccipienti.
9. Un test antidroga sulle urine positivo. I partecipanti con compromissione epatica moderata o grave (coorti 1 e 2) saranno idonei a partecipare se il loro test antidroga sulle urine è positivo con un farmaco per una condizione prescritta che non dovrebbe interferire con la farmacocinetica di lorlatinib.
10. Donazione di sangue (escluse le donazioni di plasma) di circa 1 pinta (500 ml) o più entro 60 giorni prima della somministrazione.
11. Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
12. Riluttante o incapace di conformarsi ai criteri delle Considerazioni sullo stile di vita,
13. Personale del sito dello sperimentatore o dipendenti Pfizer direttamente coinvolti nella conduzione dello studio, personale del sito altrimenti supervisionato dallo sperimentatore e rispettivi familiari.

Ulteriori criteri di esclusione per i partecipanti con funzionalità epatica normale (coorte 3) -

1. Evidenza o anamnesi di malattia ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica, neurologica o allergica clinicamente significativa (comprese le allergie ai farmaci ritenute rilevanti per la partecipazione a questo studio, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento di dosaggio).
2. Storia di consumo regolare di alcol superiore a 7 drink/settimana per le donne o 14 drink/settimana per i maschi (1 drink = 5 once (150 ml) di vino o 12 once (360 ml) di birra o 1,5 once (45 ml) di superalcolici ) entro 6 mesi dallo Screening.
3. Screening supino PA ≥140 mm Hg (sistolica) o ≥90 mm Hg (diastolica), dopo almeno 5 minuti di riposo supino. Se la pressione arteriosa supina iniziale è ≥140 mm Hg (sistolica) o ≥90 mm Hg (diastolica), la pressione arteriosa deve essere ripetuta altre 2 volte e la media dei 3 valori pressori deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante.
4. ECG standard a 12 derivazioni al basale che dimostra anomalie clinicamente rilevanti che possono influenzare la sicurezza dei partecipanti o l'interpretazione dei risultati dello studio (p. es., intervallo QTcF al basale >450 msec, movimento BBS completo, segni di un infarto del miocardio di età acuta o indeterminata, alterazioni dell'intervallo ST T indicative di ischemia miocardica, blocco AV di secondo o terzo grado, intervallo PR basale >200 o gravi bradiaritmie o tachiaritmie). Se l'intervallo QT non corretto al basale è >450 msec, questo intervallo deve essere corretto in frequenza utilizzando il metodo Fridericia e il QTcF risultante deve essere utilizzato per il processo decisionale e la refertazione. Se il QTcF supera i 450 msec o il QRS supera i 120 msec, l'ECG deve essere ripetuto altre 2 volte e la media dei 3 valori QTcF o QRS deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante. Gli ECG interpretati al computer devono essere riletti da un medico esperto nella lettura di ECG prima di escludere un partecipante.
5. Uso di farmaci con o senza prescrizione medica e integratori alimentari entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio. In via eccezionale, paracetamolo/paracetamolo può essere utilizzato a dosi di ≤1 g/die. L'uso limitato di farmaci non soggetti a prescrizione medica che non si ritiene influiscano sulla sicurezza dei partecipanti o sui risultati complessivi dello studio può essere consentito caso per caso previa approvazione da parte dello Sponsor. Gli integratori a base di erbe e la terapia ormonale sostitutiva devono essere stati interrotti almeno 28 giorni prima della dose di lorlatinib.
6. - Partecipanti con una storia o risultati positivi attuali per l'epatite B o l'epatite C, inclusi HBsAg, HBcAb o HCVAb.

Ulteriori criteri di esclusione per i partecipanti con compromissione epatica moderata e grave (coorti 1 e 2) -

1. - Altre malattie clinicamente significative che controindicano il farmaco in studio o che possono influenzare la farmacocinetica di lorlatinib.
2. Carcinoma epatico e sindrome epatorenale.
3. Ha subito un intervento di shunt porta-cavale.
4. - Storia di emorragia gastrointestinale dovuta a varici esofagee o ulcera peptica meno di 1 mese prima dell'ingresso nello studio.
5. Qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa ad eccezione di quei parametri influenzati dall'insufficienza epatica.
6. Presenza di encefalopatia di stadio 2, 3 o 4 clinicamente attiva.
7. Grave ascite incontrollata e/o versamento pleurico.
8. Screening supino PA ≥160 mm Hg (sistolica) o ≥90 mm Hg (diastolica), su una singola misurazione dopo almeno 5 minuti di riposo. Se la pressione arteriosa supina iniziale è ≥160 mm Hg (sistolica) o ≥90 mm Hg (diastolica), la pressione arteriosa deve essere ripetuta altre 2 volte e la media dei tre valori pressori deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante.
9. Screening supino ECG a 12 derivazioni che dimostra QTcF >470 msec. Se il QTcF iniziale supera i 470 msec, l'ECG deve essere ripetuto altre due volte e la media dei tre valori QTcF deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante.
10. Blocco AV di secondo o terzo grado (a meno che non sia stimolato) o intervallo PR basale >200 msec in qualsiasi momento prima della somministrazione del trattamento in studio.