Un estudio para aprender sobre el medicamento del estudio (llamado lorlatinib) en personas con disfunción hepática

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

Todos los participantes -

1. Los participantes deben ser hombres o mujeres en edad fértil de 18 a 75 años de edad, inclusive, al momento de firmar el ICD.
2. Participantes que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las consideraciones sobre el estilo de vida y otros procedimientos del estudio.
3. IMC de 17,5 a 40 kg/m2; y un peso corporal total >50 kg (110 lb).
4. Capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice 1, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICD y en este protocolo.

Criterios de inclusión adicionales para participantes con función hepática normal (Cohorte 3) -

1. Sano se define como ausencia de anomalías clínicamente relevantes identificadas mediante una historia clínica detallada, un examen físico completo, incluida la medición de la presión arterial y el pulso, un ECG de 12 derivaciones o pruebas de laboratorio clínico. En particular, se debe confirmar que no hay insuficiencia hepática conocida o sospechada con base en las pruebas de función hepática (p. ej., ALT, AST, ALP y bilirrubina), albúmina y tiempo de protrombina.
2. Los participantes deben cumplir con los criterios de comparación demográfica, que incluyen: Peso corporal +- 15 kg de la mediana de las cohortes combinadas de insuficiencia hepática moderada y grave (Cohortes 1 y 2), según lo proporcionado por el patrocinador.

Edad +- 10 años de la mediana de las cohortes combinadas de insuficiencia hepática moderada y grave (cohortes 1 y 2), según lo proporcionado por el patrocinador.

Cociente masculino/femenino comparable con cohortes de insuficiencia hepática moderada y grave (cohortes 1 y 2).

Criterios de inclusión adicionales para participantes con insuficiencia hepática moderada (Cohorte 1) -

1. Cumplir con los criterios de Clase B (insuficiencia hepática moderada) de la clasificación Child-Pugh modificada.
2. Un diagnóstico de disfunción hepática debido a una enfermedad hepatocelular (y no secundaria a ningún proceso hepatocelular agudo en curso) documentado por antecedentes médicos, examen físico, biopsia hepática, ecografía hepática, tomografía computarizada o resonancia magnética.
3. Insuficiencia hepática estable, definida como ningún cambio conocido clínicamente significativo en el estado de la enfermedad en los últimos 30 días, según lo documentado por el historial médico reciente del participante (p. ej., sin empeoramiento de los signos clínicos de insuficiencia hepática, o sin empeoramiento de la bilirrubina total o del tiempo de protrombina en más de del 50%).
4. El régimen farmacológico estable se define como no comenzar un nuevo fármaco o cambiar la dosis dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosificación de lorlatinib.
5. Se permite el historial de abuso de alcohol siempre que los resultados de la prueba de alcohol sean negativos en la selección o en el día -1, y el participante esté dispuesto y sea capaz de cumplir con las pautas de estilo de vida.

Criterios de inclusión adicionales para participantes con insuficiencia hepática grave (Cohorte 2) -

1. Cumplir con los criterios de Clase C (insuficiencia hepática grave) de la clasificación Child-Pugh modificada.
2. Un diagnóstico de disfunción hepática debido a una enfermedad hepatocelular (y no secundaria a ningún proceso hepatocelular agudo en curso) documentado por antecedentes médicos, examen físico, biopsia hepática, ecografía hepática, tomografía computarizada o resonancia magnética.
3. Insuficiencia hepática estable, definida como ningún cambio conocido clínicamente significativo en el estado de la enfermedad en los últimos 30 días, según lo documentado por el historial médico reciente del participante (p. ej., sin empeoramiento de los signos clínicos de insuficiencia hepática, o sin empeoramiento de la TBbili o el tiempo de protrombina en más de 50%).
4. El régimen farmacológico estable se define como no comenzar un nuevo fármaco o cambiar la dosis dentro de los 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la dosificación de lorlatinib.
5. Se permite el historial de abuso de alcohol siempre que los resultados de la prueba de alcohol sean negativos en la evaluación o en el día -1, y el participante esté dispuesto y sea capaz de cumplir con las pautas de estilo de vida.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

Todos los participantes -

1. Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía, colecistectomía).
2. Antecedentes o resultados positivos actuales para la infección por VIH.
3. Otra afección médica o psiquiátrica que incluye ideación/comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo o anomalía de laboratorio u otras afecciones o situaciones relacionadas con la pandemia de COVID-19 (p. Contacto con caso positivo, residencia o viaje a un área de alta incidencia) que puedan aumentar el riesgo de participación en el estudio o, a juicio del investigador, hacer que el participante no sea apto para el estudio.
4. Participantes con una eGFR de ≤ 60 ml/min/1,73 m2 basado en la ecuación CKD-EPI de 2021, con una sola repetición permitida para evaluar la elegibilidad, si es necesario.

5. Uso concurrente de cualquiera de los siguientes medicamentos concomitantes prohibidos dentro de los 12 días anteriores a la primera dosis de lorlatinib:

   1. Inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., boceprevir, cobicistat, claritromicina, conivaptán, diltiazem, idelalisib, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, troleandomicina, voriconazol, jugo de toronja o toronja/ cítricos relacionados con el pomelo [por ejemplo, naranjas de Sevilla, pomelos]). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.
   2. Inductores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan).
   3. Sustratos conocidos de P-gp con un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina).
6. Uso concomitante de sustratos de CYP3A con índices terapéuticos estrechos (p. ej., alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo incluido el parche transdérmico, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus) dentro de los 12 días anteriores a la primera dosis de lorlatinib.
7. Administración previa con un fármaco en investigación dentro de los 30 días (o según lo determinen los requisitos locales) o 5 semividas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio utilizada en este estudio (lo que sea más largo).
8. Hipersensibilidad conocida a lorlatinib o a sus excipientes.
9. Una prueba de drogas en orina positiva. Los participantes con insuficiencia hepática moderada o grave (cohortes 1 y 2) serán elegibles para participar si su prueba de detección de drogas en orina es positiva con un medicamento recetado para una afección que no se espera que interfiera con la farmacocinética de lorlatinib.
10. Donación de sangre (excluidas las donaciones de plasma) de aproximadamente 1 pinta (500 ml) o más dentro de los 60 días anteriores a la dosificación.
11. Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
12. No querer o no poder cumplir con los criterios de las Consideraciones sobre el estilo de vida,
13. Personal del sitio del investigador o empleados de Pfizer directamente involucrados en la realización del estudio, personal del sitio supervisado por el investigador y sus respectivos familiares.

Criterios de exclusión adicionales para participantes con función hepática normal (Cohorte 3) -

1. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos consideradas relevantes para la participación en este estudio, pero excluyendo las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en ese momento). de dosificación).
2. Historial de consumo regular de alcohol superior a 7 tragos/semana para mujeres o 14 tragos/semana para hombres (1 trago = 5 onzas (150 ml) de vino o 12 onzas (360 ml) de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licor fuerte ) dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
3. Detección de PA en posición supina ≥ 140 mm Hg (sistólica) o ≥ 90 mm Hg (diastólica), después de al menos 5 minutos de reposo en posición supina. Si la PA inicial en decúbito supino es ≥140 mm Hg (sistólica) o ≥90 mm Hg (diastólica), la PA debe repetirse 2 veces más y se debe usar el promedio de los 3 valores de PA para determinar la elegibilidad del participante.
4. ECG estándar de 12 derivaciones de referencia que demuestre anomalías clínicamente relevantes que pueden afectar la seguridad de los participantes o la interpretación de los resultados del estudio (p. ej., intervalo QTcF de referencia >450 mseg, BRI completo, signos de infarto de miocardio agudo o de edad indeterminada, cambios en el intervalo ST T que sugieran isquemia miocárdica, bloqueo AV de segundo o tercer grado, intervalo PR basal >200 o bradiarritmias o taquiarritmias graves). Si el intervalo QT sin corregir de la línea de base es >450 mseg, este intervalo debe corregirse en frecuencia utilizando el método de Fridericia y el QTcF resultante debe usarse para la toma de decisiones y el informe. Si el QTcF supera los 450 milisegundos o el QRS supera los 120 milisegundos, el ECG se debe repetir 2 veces más y se debe usar el promedio de los 3 valores de QTcF o QRS para determinar la elegibilidad del participante. Los ECG interpretados por computadora deben ser leídos por un médico con experiencia en la lectura de ECG antes de excluir a un participante.
5. Uso de medicamentos con o sin receta y suplementos dietéticos dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Como excepción, se puede utilizar acetaminofén/paracetamol a dosis ≤ 1 g/día. El uso limitado de medicamentos sin receta que no se cree que afecten la seguridad de los participantes o los resultados generales del estudio puede permitirse caso por caso luego de la aprobación del Patrocinador. Los suplementos a base de hierbas y la TRH deben haberse interrumpido al menos 28 días antes de la dosis de lorlatinib.
6. Participantes con antecedentes o resultados positivos actuales para hepatitis B o hepatitis C, incluidos HBsAg, HBcAb o HCVAb.

Criterios de exclusión adicionales para participantes con insuficiencia hepática moderada y grave (cohortes 1 y 2) -

1. Otra enfermedad clínicamente significativa que contraindique el fármaco del estudio o que pueda afectar a la farmacocinética de lorlatinib.
2. Carcinoma hepático y síndrome hepatorrenal.
3. Se sometió a una cirugía de derivación porta-cava.
4. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal debida a várices esofágicas o úlceras pépticas menos de 1 mes antes del ingreso al estudio.
5. Cualquier anormalidad de laboratorio clínicamente significativa excepto aquellos parámetros influenciados por insuficiencia hepática.
6. Presencia de encefalopatía en estadio 2, 3 o 4 clínicamente activa.
7. Ascitis grave no controlada y/o derrame pleural.
8. Detección de PA en decúbito supino ≥160 mm Hg (sistólica) o ≥90 mm Hg (diastólica), en una sola medición después de al menos 5 minutos de descanso. Si la PA inicial en decúbito supino es ≥160 mm Hg (sistólica) o ≥90 mm Hg (diastólica), la PA debe repetirse 2 veces más y se debe usar el promedio de los tres valores de PA para determinar la elegibilidad del participante.
9. ECG de 12 derivaciones en decúbito supino que demuestra QTcF >470 mseg. Si el QTcF inicial supera los 470 mseg, el ECG se debe repetir dos veces más y se debe usar el promedio de los tres valores de QTcF para determinar la elegibilidad del participante.
10. Bloqueo AV de segundo o tercer grado (a menos que haya marcapasos) o intervalo PR basal >200 mseg en cualquier momento antes de la dosificación del tratamiento del estudio.