Tanulmány a lorlatinibnek nevezett tanulmányi gyógyászatról májelégtelenségben szenvedőknél

Bevételi kritériumok:

A résztvevők csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

Minden résztvevő -

1. A résztvevőknek az ICD aláírásának időpontjában 18 és 75 év közötti, nem gyermekvállalási korú férfinak vagy nőnek kell lenniük.
2. Olyan résztvevők, akik hajlandóak és képesek betartani az összes tervezett látogatást, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatokat, életmódbeli megfontolásokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.
3. BMI 17,5-40 kg/m2; és a teljes testtömeg >50 kg (110 font).
4. Képes aláírt, tájékozott hozzájárulást adni az 1. függelékben leírtak szerint, amely magában foglalja az ICD-ben és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.

További felvételi kritériumok normál májfunkciójú résztvevők számára (3. kohorsz) -

1. Egészségesnek minősül, ha a részletes kórelőzmény, teljes fizikális vizsgálat, beleértve a vérnyomás- és pulzusszám mérést, 12 elvezetéses EKG vagy klinikai laboratóriumi vizsgálatok alapján nincs klinikailag jelentős eltérés. Különösen a májfunkciós tesztek (pl. ALT, AST, ALP és bilirubin), albumin és protrombin idő alapján kell megerősítenie, hogy nincs ismert vagy feltételezett májkárosodás.
2. A résztvevőknek meg kell felelniük a demográfiai megfelelési kritériumoknak, beleértve: Testtömeg +- 15 kg a kombinált közepesen súlyos és súlyos májkárosodás kohorsz mediánjának (1. és 2. kohorsz), a szponzor által biztosított módon.

Életkor +-10 év a kombinált közepesen súlyos és súlyos májkárosodás kohorsz mediánjának (1. és 2. kohorsz), a szponzor által megadottak szerint.

Összehasonlítható férfi/nő arány a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő csoportokhoz (1. és 2. kohorsz).

További felvételi kritériumok mérsékelten károsodott májműködésű résztvevők számára (1. kohorsz) -

1. Megfelel a módosított Child-Pugh besorolás B osztályának (közepes fokú májkárosodás) kritériumainak.
2. Hepatocelluláris betegség miatti májműködési zavar (és nem másodlagos akut hepatocelluláris folyamat miatt), amelyet anamnézis, fizikális vizsgálat, májbiopszia, máj ultrahang, számítógépes tomográfia vagy MRI dokumentál.
3. Stabil májkárosodás, amelyet úgy határoznak meg, hogy az elmúlt 30 napban nem történt klinikailag jelentős változás a betegség állapotában, a résztvevő közelmúltbeli kórtörténete alapján (pl. nem romlanak a májkárosodás klinikai tünetei, vagy nem romlik a teljes bilirubin vagy a protrombin idő nagyobb mértékben mint 50%).
4. Stabil gyógyszeres kezelésnek minősül, ha a lorlatinib adagolását megelőző 7 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) nem kezdenek új gyógyszert, vagy nem módosítják az adagot.
5. Alkoholfogyasztás előzményei megengedhetők, feltéve, hogy az alkoholteszt eredménye negatív a Szűréskor vagy a -1. napon, és a résztvevő hajlandó és képes betartani az életviteli irányelveket.

További felvételi kritériumok súlyosan károsodott májműködésű résztvevők számára (2. kohorsz) -

1. Meg kell felelnie a módosított Child-Pugh besorolás szerinti C osztály (súlyos májkárosodás) kritériumainak.
2. Hepatocelluláris betegség miatti májműködési zavar (és nem másodlagos akut hepatocelluláris folyamat miatt), amelyet anamnézis, fizikális vizsgálat, májbiopszia, máj ultrahang, számítógépes tomográfia vagy MRI dokumentál.
3. Stabil májkárosodás, amelyet úgy határoznak meg, hogy a résztvevő közelmúltbeli kórtörténete alapján nem történt klinikailag jelentős változás a betegség állapotában az elmúlt 30 napon belül (pl. a májkárosodás klinikai tünetei nem romlanak, vagy a TBili vagy a protrombin idő nem romlik több mint 50%).
4. Stabil gyógyszeres kezelés alatt azt értjük, hogy a lorlatinib adagolását megelőző 7 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) nem kezdenek új gyógyszert vagy nem módosítják az adagot.
5. A kórelőzményben szereplő alkoholfogyasztás megengedhető, feltéve, hogy az alkoholteszt eredménye negatív a szűrővizsgálaton vagy a -1. napon, és a résztvevő hajlandó és képes betartani az életmód irányelveit.

Kizárási kritériumok:

A résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

Minden résztvevő -

1. Bármilyen állapot, amely esetleg befolyásolja a gyógyszer felszívódását (pl. gyomoreltávolítás, kolecisztektómia).
2. HIV-fertőzés múltbeli vagy jelenlegi pozitív eredményei.
3. Egyéb egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat/viselkedést vagy laboratóriumi eltéréseket, vagy a COVID-19 világjárványhoz kapcsolódó egyéb állapotokat vagy helyzeteket (pl. Pozitív esettel való érintkezés, lakóhely vagy nagy incidenciájú területre utazás), amely növelheti a vizsgálatban való részvétel kockázatát, vagy a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teheti a résztvevőt a vizsgálatra.
4. ≤ 60 ml/perc/1,73 eGFR-értékkel rendelkező résztvevők m2 a 2021-es CKD-EPI egyenlet alapján, szükség esetén egyszeri ismétlés megengedett a jogosultság értékelésére.

5. A következő tiltott egyidejű gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása a lorlatinib első adagját megelőző 12 napon belül:

   1. Ismert erős CYP3A-gátlók (pl. boceprevir, kobicisztát, klaritromicin, konivaptán, diltiazem, idelalisib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, grapetupe, ritonavir, szakinavir, telapfrízivir, tipratinityvir, tipranitánvir grapefruithoz kapcsolódó citrusfélék [pl. sevillai narancs, pomelo]). Ezeknek a gyógyszereknek a helyi alkalmazása (ha alkalmazható), például 2% ketokonazol krém megengedett.
   2. Ismert erős CYP3A induktorok (pl. karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin, rifabutin, rifampin, orbáncfű).
   3. Ismert P-gp szubsztrátok szűk terápiás indexszel (pl. digoxin).
6. Szűk terápiás indexű CYP3A szubsztrátok (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, beleértve a transzdermális tapaszt, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz) egyidejű alkalmazása a lorlatinib első adagját megelőző 12 napon belül.
7. Korábbi beadás egy vizsgált gyógyszerrel 30 napon belül (vagy a helyi igények szerint) vagy 5 felezési időn belül a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt (amelyik hosszabb).
8. A lorlatinibbel vagy segédanyagaival szembeni ismert túlérzékenység.
9. Pozitív vizelet drogteszt. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevők (1. és 2. kohorsz) akkor vehetnek részt a részvételen, ha vizeletvizsgálatuk pozitív egy olyan gyógyszerrel, amely olyan felírt állapotra vonatkozik, amely várhatóan nem befolyásolja a lorlatinib PK-ját.
10. Körülbelül 1 pint (500 ml) vagy nagyobb véradás (a plazmaadás kivételével) az adagolást megelőző 60 napon belül.
11. Az anamnézisben szereplő heparinérzékenység vagy heparin által kiváltott thrombocytopenia.
12. Nem hajlandó vagy nem képes megfelelni az Életmód-megfontolások kritériumainak,
13. A vizsgáló helyszíni személyzete vagy a vizsgálat lefolytatásában közvetlenül részt vevő Pfizer-alkalmazottak, a helyszíni személyzet, akit egyébként a vizsgáló felügyel, és családtagjaik.

További kizárási kritériumok normál májfunkciójú résztvevők számára (3. kohorsz) -

1. Klinikailag jelentős hematológiai, vese-, endokrin-, tüdő-, gasztrointesztinális, szív- és érrendszeri, máj-, pszichiátriai, neurológiai vagy allergiás betegségek bizonyítéka vagy kórtörténete (beleértve a vizsgálatban való részvétel szempontjából relevánsnak ítélt gyógyszerallergiákat, de az adott időpontban kezeletlen, tünetmentes, szezonális allergiák kivételével az adagolás).
2. Heti 7 italt meghaladó rendszeres alkoholfogyasztás nőknél vagy heti 14 ital férfiaknál (1 ital = 5 uncia (150 ml) bor vagy 12 uncia (360 ml) sör vagy 1,5 uncia (45 ml) tömény ital ) a szűrést követő 6 hónapon belül.
3. Hanyatt fekvő vérnyomás szűrése ≥140 Hgmm (szisztolés) vagy ≥90 Hgmm (diasztolés), legalább 5 perces fekvő pihenést követően. Ha a kezdeti fekvő vérnyomás ≥140 Hgmm (szisztolés) vagy ≥90 Hgmm (diasztolés), a vérnyomást még kétszer meg kell ismételni, és a 3 BP érték átlagát kell használni a résztvevő alkalmasságának meghatározásához.
4. Kiindulási standard 12 elvezetéses EKG, amely klinikailag jelentős eltéréseket mutat, amelyek befolyásolhatják a résztvevők biztonságát vagy a vizsgálati eredmények értelmezését (pl. kiindulási QTcF-intervallum >450 msec, teljes LBBB, akut vagy meghatározatlan életkorú miokardiális infarktus jelei, ST T-intervallum-változások, amelyek arra utalnak, myocardialis ischaemia, másod- vagy harmadfokú AV-blokk, a kiindulási PR-intervallum >200, vagy súlyos bradyarrhythmiák vagy tachyarrhythmiák). Ha a kiindulási korrigálatlan QT-intervallum >450 msec, akkor ezt az intervallumot Fridericia-módszerrel korrigálni kell, és a kapott QTcF-et a döntéshozatalhoz és a jelentésekhez kell használni. Ha a QTcF meghaladja a 450 msec-et, vagy a QRS meghaladja a 120 msec-et, az EKG-t még 2 alkalommal meg kell ismételni, és a 3 QTcF vagy QRS érték átlagát kell használni a résztvevő alkalmasságának megállapításához. A számítógéppel értelmezett EKG-kat az EKG-olvasásban jártas orvosnak túl kell olvasnia, mielőtt kizár egy résztvevőt.
5. Vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek és étrend-kiegészítők használata a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb). Kivételként az acetaminofen/paracetamol ≤1 g/nap dózisban alkalmazható. A szponzor jóváhagyását követően eseti alapon engedélyezhető olyan vény nélkül kapható gyógyszerek korlátozott használata, amelyekről feltételezhető, hogy nem befolyásolják a résztvevők biztonságát vagy a vizsgálat általános eredményeit. A gyógynövény-kiegészítőket és a hormonpótló kezelést a lorlatinib adagolása előtt legalább 28 nappal fel kell függeszteni.
6. Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében vagy jelenleg pozitív eredménnyel zárultak hepatitis B vagy hepatitis C, beleértve a HBsAg-t, HBcAb-t vagy HCVAb-t.

További kizárási kritériumok a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevők számára (1. és 2. kohorsz) -

1. Egyéb klinikailag jelentős betegség, amely ellenjavallt a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának, vagy amely befolyásolhatja a lorlatinib PK-ját.
2. Májkarcinóma és hepatorenalis szindróma.
3. Porta-caval shunt műtéten esett át.
4. Nyelőcsővarixok vagy peptikus fekélyek miatti gyomor-bélrendszeri vérzés a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt kevesebb mint 1 hónappal.
5. Bármilyen klinikailag jelentős laboratóriumi eltérés, kivéve azokat a paramétereket, amelyeket a májkárosodás befolyásol.
6. Klinikailag aktív 2., 3. vagy 4. stádiumú encephalopathia jelenléte.
7. Súlyos ellenőrizetlen ascites és/vagy pleurális folyadékgyülem.
8. Szűrés fekvő helyzetben ≥160 Hgmm (szisztolés) vagy ≥90 Hgmm (diasztolés), egyszeri méréssel, legalább 5 perc pihenő után. Ha a kezdeti fekvő vérnyomás ≥160 Hgmm (szisztolés) vagy ≥90 Hgmm (diasztolés), a vérnyomást még 2 alkalommal meg kell ismételni, és a három vérnyomásérték átlagát kell használni a résztvevő alkalmasságának megállapításához.
9. Hanyatt fekvő 12 elvezetéses EKG szűrése, QTcF >470 msec. Ha a kezdeti QTcF meghaladja a 470 msec-et, az EKG-t még kétszer meg kell ismételni, és a három QTcF érték átlagát kell használni a résztvevő alkalmasságának meghatározásához.
10. Másodfokú vagy harmadik fokú AV-blokk (kivéve, ha ingerelt) vagy kiindulási PR-intervallum >200 msec bármikor a vizsgálati kezelés adagolása előtt.