Badanie mające na celu poznanie badanego leku (o nazwie Lorlatynib) u osób z zaburzeniami czynności wątroby

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

Wszyscy uczestnicy -

1. Uczestnicy muszą być mężczyznami lub kobietami, którzy nie mogą zajść w ciążę, w wieku od 18 do 75 lat włącznie, w momencie podpisania ICD.
2. Uczestnicy, którzy chcą i są w stanie przestrzegać wszystkich zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych, warunków związanych ze stylem życia i innych procedur badawczych.
3. BMI od 17,5 do 40 kg/m2; i całkowitą masę ciała > 50 kg (110 funtów).
4. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej zgodnie z opisem w Załączniku 1, który obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w ICD iw niniejszym protokole.

Dodatkowe kryteria włączenia dla uczestników z prawidłową czynnością wątroby (kohorta 3) -

1. Zdrowy jest definiowany jako brak istotnych klinicznie nieprawidłowości stwierdzonych na podstawie szczegółowego wywiadu, pełnego badania fizykalnego, w tym pomiaru ciśnienia tętniczego i częstości tętna, 12-odprowadzeniowego EKG lub klinicznych testów laboratoryjnych. W szczególności należy potwierdzić brak znanych lub podejrzewanych zaburzeń czynności wątroby na podstawie testów czynnościowych wątroby (np. AlAT, AspAT, ALP i bilirubiny), albuminy i czasu protrombinowego.
2. Uczestnicy muszą spełniać kryteria dopasowania demograficznego, w tym: Masa ciała ± 15 kg mediany połączonych kohort z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2), zgodnie z informacjami przekazanymi przez sponsora.

Wiek +- 10 lat od mediany połączonych kohort z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2), zgodnie z informacjami przekazanymi przez sponsora.

Porównywalny stosunek liczby mężczyzn do kobiet w kohortach z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2).

Dodatkowe kryteria włączenia dla uczestników z umiarkowanie upośledzoną czynnością wątroby (kohorta 1) -

1. Spełniają kryteria klasy B (umiarkowane zaburzenia czynności wątroby) według zmodyfikowanej klasyfikacji Child-Pugh.
2. Rozpoznanie dysfunkcji wątroby spowodowanej chorobą komórek wątrobowych (a nie wtórnej do jakiegokolwiek ostrego toczącego się procesu wątrobowokomórkowego) udokumentowane wywiadem lekarskim, badaniem fizykalnym, biopsją wątroby, ultrasonografią wątroby, tomografią komputerową lub MRI.
3. Stabilna niewydolność wątroby, zdefiniowana jako brak klinicznie istotnej znanej zmiany stanu choroby w ciągu ostatnich 30 dni, potwierdzona ostatnim wywiadem lekarskim uczestnika (np. niż 50%).
4. Stabilny schemat leczenia definiuje się jako nie rozpoczynanie nowego leku lub zmianę dawkowania w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem dawki lorlatynibu.
5. Historia nadużywania alkoholu jest dopuszczalna pod warunkiem, że wyniki testu na obecność alkoholu w badaniu przesiewowym lub w dniu -1 są ujemne, a uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać wytycznych dotyczących stylu życia.

Dodatkowe kryteria włączenia dla uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kohorta 2) -

1. Spełniają kryteria klasy C (ciężkie zaburzenia czynności wątroby) według zmodyfikowanej klasyfikacji Child-Pugh.
2. Rozpoznanie dysfunkcji wątroby spowodowanej chorobą komórek wątrobowych (a nie wtórnej do jakiegokolwiek ostrego toczącego się procesu wątrobowokomórkowego) udokumentowane wywiadem lekarskim, badaniem fizykalnym, biopsją wątroby, ultrasonografią wątroby, tomografią komputerową lub MRI.
3. Stabilna niewydolność wątroby, zdefiniowana jako brak klinicznie istotnej znanej zmiany stanu choroby w ciągu ostatnich 30 dni, udokumentowana ostatnim wywiadem lekarskim uczestnika (np. brak nasilenia klinicznych objawów niewydolności wątroby lub brak pogorszenia TBili lub czasu protrombinowego o więcej 50%).
4. Stabilny schemat leczenia definiuje się jako nie rozpoczynanie nowego leku lub zmianę dawkowania w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem dawki lorlatynibu.
5. Historia nadużywania alkoholu jest dopuszczalna pod warunkiem, że wyniki testu na obecność alkoholu w badaniu przesiewowym lub w Dniu -1 są ujemne, a uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać wytycznych dotyczących stylu życia.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy są wykluczeni z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

Wszyscy uczestnicy -

1. Każdy stan, który może mieć wpływ na wchłanianie leku (np. wycięcie żołądka, cholecystektomia).
2. Historia lub obecne pozytywne wyniki zakażenia wirusem HIV.
3. Inny stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli/zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub inne stany lub sytuacje związane z pandemią COVID-19 (np. Kontakt z pozytywnym przypadkiem, miejsce zamieszkania lub podróż do obszaru o wysokiej zachorowalności), które mogą zwiększyć ryzyko udziału w badaniu lub, w ocenie badacza, sprawić, że uczestnik nie będzie się nadawał do badania.
4. Uczestnicy z eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m2 w oparciu o równanie CKD-EPI z 2021 r., z pojedynczym powtórzeniem pozwalającym w razie potrzeby ocenić kwalifikowalność.

5. Jednoczesne stosowanie któregokolwiek z następujących zabronionych leków towarzyszących w ciągu 12 dni przed podaniem pierwszej dawki lorlatynibu:

   1. Znane silne inhibitory CYP3A (np. boceprewir, kobicystat, klarytromycyna, koniwaptan, diltiazem, idelalizyb, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, typranawir, troleandomycyna, worykonazol, sok grejpfrutowy lub owoce cytrusowe pokrewne grejpfrutowi [np. pomarańcze sewilskie, pomelo]). Dozwolone jest miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​z ketokonazolem.
   2. Znane silne induktory CYP3A (np. karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca).
   3. Znane substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna).
6. Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, w tym system transdermalny, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) w ciągu 12 dni przed podaniem pierwszej dawki lorlatynibu.
7. Wcześniejsze podanie z badanym lekiem w ciągu 30 dni (lub zgodnie z lokalnymi wymaganiami) lub 5 okresów półtrwania poprzedzających pierwszą dawkę badanej interwencji zastosowanej w tym badaniu (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
8. Znana nadwrażliwość na lorlatynib lub jego substancje pomocnicze.
9. Pozytywny test na obecność narkotyków w moczu. Uczestnicy z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2) będą kwalifikować się do udziału, jeśli ich wynik testu na obecność narkotyków w moczu jest pozytywny i wskazuje na lek stosowany w przepisanym schorzeniu, który nie powinien wpływać na farmakokinetykę lorlatynibu.
10. Oddawanie krwi (z wyłączeniem osocza) w ilości około 1 pinty (500 ml) lub większej w ciągu 60 dni przed dawkowaniem.
11. Historia wrażliwości na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną.
12. Nie chcą lub nie mogą spełnić kryteriów zawartych w Rozważaniach dotyczących stylu życia,
13. Personel ośrodka badawczego lub pracownicy firmy Pfizer bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania, personel ośrodka nadzorowany w inny sposób przez badacza oraz członkowie ich rodzin.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla uczestników z prawidłową czynnością wątroby (kohorta 3) -

1. Dowody lub historia klinicznie istotnych chorób hematologicznych, nerkowych, endokrynologicznych, płucnych, żołądkowo-jelitowych, sercowo-naczyniowych, wątroby, psychiatrycznych, neurologicznych lub alergicznych (w tym alergie na leki uznane za istotne dla udziału w tym badaniu, ale z wyłączeniem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii w czasie dawkowania).
2. Historia regularnego spożywania alkoholu przekraczająca 7 drinków/tydzień dla kobiet lub 14 drinków/tydzień dla mężczyzn (1 drink = 5 uncji (150 ml) wina lub 12 uncji (360 ml) piwa lub 1,5 uncji (45 ml) mocnego alkoholu ) w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
3. Badanie przesiewowe BP w pozycji leżącej ≥140 mm Hg (skurczowe) lub ≥90 mm Hg (rozkurczowe), po co najmniej 5 minutach odpoczynku na plecach. Jeśli początkowe BP w pozycji leżącej wynosi ≥140 mm Hg (skurczowe) lub ≥90 mm Hg (rozkurczowe), BP należy powtórzyć jeszcze 2 razy, a średnia z 3 wartości BP powinna zostać wykorzystana do określenia kwalifikacji uczestnika.
4. Wyjściowe standardowe 12-odprowadzeniowe EKG, które wykazuje klinicznie istotne nieprawidłowości, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników lub interpretację wyników badania (np. wyjściowy odstęp QTcF >450 ms, całkowity LBBB, objawy ostrego lub nieokreślonego wieku zawału mięśnia sercowego, zmiany odstępu ST T sugerujące niedokrwienie mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, wyjściowy odstęp PR >200 lub poważne bradyarytmie lub tachyarytmie). Jeśli początkowy nieskorygowany odstęp QT wynosi >450 ms, odstęp ten należy skorygować częstością metodą Fridericia, a uzyskany QTcF należy wykorzystać do podejmowania decyzji i raportowania. Jeśli QTcF przekracza 450 ms lub zespół QRS przekracza 120 ms, EKG należy powtórzyć jeszcze 2 razy, a do określenia kwalifikacji uczestnika należy użyć średniej z 3 wartości QTcF lub zespołu QRS. Interpretowane komputerowo zapisy EKG powinny zostać ponownie odczytane przez lekarza mającego doświadczenie w odczytywaniu zapisów EKG przed wykluczeniem uczestnika.
5. Stosowanie leków na receptę lub bez recepty oraz suplementów diety w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Wyjątkowo można stosować acetaminofen/paracetamol w dawkach ≤1 g/dobę. Ograniczone stosowanie leków dostępnych bez recepty, które nie mają wpływu na bezpieczeństwo uczestników lub ogólne wyniki badania, może być dozwolone w indywidualnych przypadkach po zatwierdzeniu przez Sponsora. Suplementy ziołowe i HTZ należy odstawić co najmniej 28 dni przed podaniem dawki lorlatynibu.
6. Uczestnicy z historią lub obecnie pozytywnymi wynikami na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, w tym HBsAg, HBcAb lub HCVAb.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2) -

1. Inna istotna klinicznie choroba, która jest przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku lub która może wpływać na farmakokinetykę lorlatynibu.
2. Rak wątroby i zespół wątrobowo-nerkowy.
3. Przeszedł operację zastawki wrotno-jalnej.
4. Historia krwawienia z przewodu pokarmowego z powodu żylaków przełyku lub wrzodów trawiennych mniej niż 1 miesiąc przed włączeniem do badania.
5. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, z wyjątkiem tych parametrów, na które ma wpływ niewydolność wątroby.
6. Obecność klinicznie czynnej encefalopatii stopnia 2, 3 lub 4.
7. Ciężkie niekontrolowane wodobrzusze i/lub wysięk opłucnowy.
8. Badanie przesiewowe BP w pozycji leżącej ≥160 mm Hg (skurczowe) lub ≥90 mm Hg (rozkurczowe), na podstawie pojedynczego pomiaru po co najmniej 5 minutach odpoczynku. Jeśli początkowe BP w pozycji leżącej wynosi ≥160 mm Hg (skurczowe) lub ≥90 mm Hg (rozkurczowe), BP należy powtórzyć jeszcze 2 razy, a średnia z trzech wartości BP powinna zostać wykorzystana do określenia kwalifikacji uczestnika.
9. Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG w pozycji leżącej wykazujące QTcF >470 ms. Jeśli początkowy odstęp QTcF przekracza 470 ms, EKG należy powtórzyć jeszcze dwa razy, a do określenia kwalifikacji uczestnika należy użyć średniej z trzech wartości QTcF.
10. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia (chyba że zastosowano stymulację) lub początkowy odstęp PR >200 ms w dowolnym momencie przed podaniem dawki badanego leku.