Studie o studijní medicíně (nazývané Lorlatinib) u lidí s jaterní dysfunkcí

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

Všichni účastníci -

1. Účastníci musí být muž nebo žena s neplodným potenciálem ve věku 18 až 75 let včetně, v době podpisu ICD.
2. Účastníci, kteří jsou ochotni a schopni dodržet všechny plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, úvahy o životním stylu a další studijní postupy.
3. BMI 17,5 až 40 kg/m2; a celkovou tělesnou hmotností >50 kg (110 lb).
4. Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v Dodatku 1, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICD a v tomto protokolu.

Další kritéria pro zařazení pro účastníky s normální funkcí jater (Kohorta 3) –

1. Zdravý je definován jako žádné klinicky významné abnormality identifikované podrobnou anamnézou, kompletním fyzikálním vyšetřením, včetně měření krevního tlaku a tepové frekvence, 12svodového EKG nebo klinických laboratorních testů. Zejména by nemělo být potvrzeno žádné známé nebo suspektní poškození jater na základě testů jaterních funkcí (např. ALT, AST, ALP a bilirubinu), albuminu a protrombinového času.
2. Účastníci musí splňovat kritéria demografické shody, včetně: Tělesná hmotnost +- 15 kg mediánu kombinované kohorty se středně těžkým a těžkým poškozením jater (Kohorty 1 a 2), jak je poskytnuto sponzorem.

Věk +- 10 let mediánu kombinovaných kohort se středně těžkým a těžkým poškozením jater (Kohorty 1 a 2), jak uvádí zadavatel.

Srovnatelný poměr muži/ženy u kohort se středně těžkým a těžkým poškozením jater (skupiny 1 a 2).

Další kritéria pro zařazení pro účastníky se středně těžkou poruchou funkce jater (Kohorta 1) –

1. Splňují kritéria pro třídu B (střední poškození jater) upravené klasifikace Child-Pugh.
2. Diagnóza jaterní dysfunkce způsobená hepatocelulárním onemocněním (a ne sekundární k jakémukoli akutnímu probíhajícímu hepatocelulárnímu procesu) dokumentovaná anamnézou, fyzikálním vyšetřením, jaterní biopsií, ultrazvukem jater, počítačovým tomografickým skenem nebo MRI.
3. Stabilní poškození jater, definované jako žádná klinicky významná známá změna stavu onemocnění během posledních 30 dnů, jak je dokumentováno nedávnou anamnézou účastníka (např. žádné zhoršení klinických příznaků poškození jater nebo žádné zhoršení celkového bilirubinu nebo protrombinového času o více než 50 %).
4. Stabilní lékový režim je definován jako nezahájení nového léku nebo změna dávkování během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním lorlatinibu.
5. Anamnéza zneužívání alkoholu je přípustná za předpokladu, že výsledky alkoholového testu jsou negativní při Screeningu nebo v den -1 a účastník je ochoten a schopen dodržovat zásady životního stylu.

Další kritéria pro zařazení pro účastníky s vážně narušenou funkcí jater (Kohorta 2) –

1. Splňují kritéria pro třídu C (těžké poškození jater) upravené klasifikace Child-Pugh.
2. Diagnóza jaterní dysfunkce způsobená hepatocelulárním onemocněním (a ne sekundární k jakémukoli akutnímu probíhajícímu hepatocelulárnímu procesu) dokumentovaná anamnézou, fyzikálním vyšetřením, jaterní biopsií, ultrazvukem jater, počítačovým tomografickým skenem nebo MRI.
3. Stabilní poškození jater, definované jako žádná klinicky významná známá změna stavu onemocnění během posledních 30 dnů, jak je dokumentováno nedávnou anamnézou účastníka (např. žádné zhoršení klinických příznaků poškození jater nebo žádné zhoršení TBili nebo protrombinového času o více než 50 %).
4. Stabilní lékový režim je definován jako nezahájení užívání nového léku nebo změna dávkování během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním lorlatinibu.
5. Anamnéza abúzu alkoholu je přípustná za předpokladu, že výsledky testu na alkohol jsou negativní na Screeningu nebo v den -1 a účastník je ochoten a schopen dodržovat zásady životního stylu.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

Všichni účastníci -

1. Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. gastrektomie, cholecystektomie).
2. Anamnéza nebo současné pozitivní výsledky infekce HIV.
3. Jiné zdravotní nebo psychiatrické stavy včetně nedávných (během minulého roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek/chování nebo laboratorních abnormalit nebo jiných stavů nebo situací souvisejících s pandemií COVID-19 (např. Kontakt s pozitivním případem, bydliště nebo cestování do oblasti s vysokým výskytem), které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo podle úsudku zkoušejícího učinit účastníka nevhodným pro studii.
4. Účastníci s eGFR ≤ 60 ml/min/1,73 m2 na základě rovnice CKD-EPI z roku 2021, přičemž v případě potřeby je povoleno jediné opakování pro posouzení způsobilosti.

5. Současné užívání kteréhokoli z následujících zakázaných souběžných léků během 12 dnů před první dávkou lorlatinibu:

   1. Známé silné inhibitory CYP3A (např. boceprevir, kobicistat, klarithromycin, conivaptan, diltiazem, idelalisib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, vrepnovir, grepový džus, tipfrorivirazolyt telaprevir, tipfroriviryt telaprevir citrusové plody příbuzné grapefruitu [např. sevillské pomeranče, pomela]). Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno.
   2. Známé silné induktory CYP3A (např. karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifabutin, rifampin, třezalka tečkovaná).
   3. Známé substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin).
6. Současné užívání substrátů CYP3A s úzkými terapeutickými indexy (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl včetně transdermální náplasti, pimozid, chinidin, sirolimus, takrolimus) během 12 dnů před první dávkou lorlatinibu.
7. Předchozí podání zkoumaného léku během 30 dnů (nebo jak je určeno místním požadavkem) nebo 5 poločasů před první dávkou studijní intervence použité v této studii (podle toho, co je delší).
8. Známá přecitlivělost na lorlatinib nebo jeho pomocné látky.
9. Pozitivní test na drogy v moči. Účastníci se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skupiny 1 a 2) se budou moci zúčastnit, pokud bude jejich test na přítomnost léku v moči pozitivní na lék na předepsaný stav, u kterého se neočekává, že bude interferovat s PK lorlatinibu.
10. Darování krve (kromě darování plazmy) přibližně 1 pinta (500 ml) nebo více během 60 dnů před podáním dávky.
11. Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
12. neochotný nebo neschopný splnit kritéria v Úvahách o životním stylu,
13. Zaměstnanci pracoviště zkoušejícího nebo zaměstnanci společnosti Pfizer přímo zapojení do provádění studie, pracovníci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího a jejich příslušní rodinní příslušníci.

Další kritéria vyloučení pro účastníky s normální funkcí jater (Kohorta 3) –

1. Důkaz nebo anamnéza klinicky významných hematologických, renálních, endokrinních, plicních, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, jaterních, psychiatrických, neurologických nebo alergických onemocnění (včetně lékových alergií považovaných za relevantní pro účast v této studii, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v té době dávkování).
2. Historie pravidelné konzumace alkoholu přesahující 7 nápojů/týden u žen nebo 14 nápojů/týden u mužů (1 nápoj = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1,5 unce (45 ml) tvrdého alkoholu ) do 6 měsíců od Screeningu.
3. Screening TK vleže ≥140 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický), po alespoň 5 minutách klidu vleže. Pokud je počáteční TK vleže ≥140 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický), TK by měl být opakován ještě 2krát a ke stanovení způsobilosti účastníka by měl být použit průměr ze 3 hodnot TK.
4. Základní standardní 12svodové EKG, které prokazuje klinicky relevantní abnormality, které mohou ovlivnit bezpečnost účastníka nebo interpretaci výsledků studie (např. výchozí interval QTcF > 450 ms, kompletní LBBB, známky akutního infarktu myokardu nebo infarktu myokardu neurčitého věku, změny intervalu ST T naznačující ischemie myokardu, AV blokáda druhého nebo třetího stupně, výchozí PR interval >200 nebo závažné bradyarytmie nebo tachyarytmie). Pokud je výchozí nekorigovaný QT interval >450 ms, měl by být tento interval korigován pomocí metody Fridericia a výsledné QTcF by mělo být použito pro rozhodování a podávání zpráv. Pokud QTcF překročí 450 ms nebo QRS překročí 120 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě 2krát a k určení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr 3 hodnot QTcF nebo QRS. Počítačem interpretované EKG by měl před vyloučením účastníka přečíst lékař se zkušenostmi se čtením EKG.
5. Použití léků na předpis nebo bez předpisu a doplňků stravy během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku. Výjimečně může být acetaminofen/paracetamol použit v dávkách ≤1 g/den. Omezené používání léků bez předpisu, u kterých se nepředpokládá, že ovlivňují bezpečnost účastníků nebo celkové výsledky studie, může být povoleno případ od případu po schválení sponzorem. Bylinné doplňky a HRT musí být vysazeny nejméně 28 dní před dávkou lorlatinibu.
6. Účastníci s anamnézou nebo současnými pozitivními výsledky na hepatitidu B nebo hepatitidu C, včetně HBsAg, HBcAb nebo HCVAb.

Další kritéria vyloučení pro účastníky se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (skupiny 1 a 2) –

1. Jiné klinicky významné onemocnění, které kontraindikuje studovaný lék nebo které může ovlivnit PK lorlatinibu.
2. Karcinom jater a hepatorenální syndrom.
3. Podstoupil operaci porta-caval shuntu.
4. Anamnéza gastrointestinálního krvácení způsobeného jícnovými varixy nebo peptickými vředy méně než 1 měsíc před vstupem do studie.
5. Jakákoli klinicky významná laboratorní abnormalita s výjimkou parametrů ovlivněných poruchou funkce jater.
6. Přítomnost klinicky aktivní encefalopatie stadia 2, 3 nebo 4.
7. Těžký nekontrolovaný ascites a/nebo pleurální výpotek.
8. Screening TK vleže na zádech ≥160 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický) na jedno měření po alespoň 5 minutách klidu. Pokud je počáteční TK vleže ≥160 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický), TK by měl být opakován ještě 2krát a ke stanovení způsobilosti účastníka by měl být použit průměr tří hodnot TK.
9. Screening 12svodového EKG vleže na zádech prokazující QTcF >470 ms. Pokud počáteční QTcF přesáhne 470 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě dvakrát a k určení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr tří hodnot QTcF.
10. AV blokáda 2. nebo 3. stupně (pokud není stimulována) nebo výchozí PR interval > 200 ms kdykoliv před dávkováním studijní léčby.