En studie för att lära sig om studiemedicinen (kallad Lorlatinib) hos personer med leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

Alla deltagare -

1. Deltagarna måste vara män eller kvinnor i icke fertil ålder i åldern 18 till 75 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av ICD.
2. Deltagare som är villiga och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilsöverväganden och andra studieprocedurer.
3. BMI på 17,5 till 40 kg/m2; och en total kroppsvikt >50 kg (110 lb).
4. Kan ge undertecknat informerat samtycke enligt beskrivningen i bilaga 1, vilket inkluderar överensstämmelse med kraven och begränsningarna som anges i ICD och i detta protokoll.

Ytterligare inklusionskriterier för deltagare med normal leverfunktion (kohort 3) -

1. Frisk definieras som inga kliniskt relevanta avvikelser identifierade genom en detaljerad medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning, inklusive BP och pulsmätning, 12-avlednings-EKG eller kliniska laboratorietester. Särskilt bör bekräfta inga kända eller misstänkta leverfunktionsnedsättningar baserat på leverfunktionstester (t.ex. ALAT, ASAT, ALP och bilirubin), albumin och protrombintid.
2. Deltagarna måste uppfylla kriterierna för demografisk matchning, inklusive: Kroppsvikt +- 15 kg av medianen för de kombinerade kohorterna med måttlig och gravt nedsatt leverfunktion (kohorter 1 och 2), som tillhandahålls av sponsorn.

Ålder +- 10 år av medianen för de kombinerade kohorterna med måttlig och gravt nedsatt leverfunktion (kohorter 1 och 2), som tillhandahålls av sponsorn.

Jämförbart förhållande mellan män och kvinnor med kohorter med måttligt och svårt nedsatt leverfunktion (kohorter 1 och 2).

Ytterligare inklusionskriterier för deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion (Kohort 1) -

1. Uppfylla kriterierna för klass B (måttligt nedsatt leverfunktion) i den modifierade Child-Pugh-klassificeringen.
2. En diagnos av leverdysfunktion på grund av hepatocellulär sjukdom (och inte sekundär till någon akut pågående hepatocellulär process) dokumenterad genom medicinsk historia, fysisk undersökning, leverbiopsi, leverultraljud, datortomografi eller MRT.
3. Stabilt nedsatt leverfunktion, definierat som ingen kliniskt signifikant känd förändring i sjukdomsstatus under de senaste 30 dagarna, som dokumenterats av deltagarens senaste medicinska historia (t.ex. inga försämrade kliniska tecken på nedsatt leverfunktion eller ingen försämring av total bilirubin- eller protrombintid med mer än 50 %).
4. Stabil läkemedelsregim definieras som att man inte påbörjar ett nytt läkemedel eller ändrar doseringen inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före doseringen av lorlatinib.
5. Historia av alkoholmissbruk är tillåtet förutsatt att resultaten av alkoholtestet är negativa vid screening eller på dag -1, och att deltagaren är villig och kan följa livsstilsriktlinjerna.

Ytterligare inklusionskriterier för deltagare med gravt nedsatt leverfunktion (Kohort 2) -

1. Uppfylla kriterierna för klass C (svårt nedsatt leverfunktion) i den modifierade Child-Pugh-klassificeringen.
2. En diagnos av leverdysfunktion på grund av hepatocellulär sjukdom (och inte sekundär till någon akut pågående hepatocellulär process) dokumenterad genom medicinsk historia, fysisk undersökning, leverbiopsi, leverultraljud, datortomografi eller MRT.
3. Stabil leverfunktionsnedsättning, definierad som ingen kliniskt signifikant känd förändring i sjukdomsstatus under de senaste 30 dagarna, som dokumenterats av deltagarens senaste medicinska historia (t.ex. inga försämrade kliniska tecken på nedsatt leverfunktion eller ingen försämring av TBili eller protrombintid med mer än 50 %).
4. Stabil läkemedelsregim definieras som att man inte påbörjar ett nytt läkemedel eller ändrar doseringen inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före doseringen av lorlatinib.
5. Historik av alkoholmissbruk är tillåtet förutsatt att resultaten av alkoholtestet är negativa på screening eller på dag -1, och att deltagaren är villig och kan följa livsstilsriktlinjerna.

Exklusions kriterier:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

Alla deltagare -

1. Alla tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastrektomi, kolecystektomi).
2. Historik om eller aktuella positiva resultat för HIV-infektion.
3. Andra medicinska eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar/-beteende eller laboratorieavvikelser eller andra tillstånd eller situationer relaterade till covid-19-pandemin (t.ex. Kontakt med positivt fall, bostad eller resor till ett område med hög incidens) som kan öka risken för studiedeltagande eller, enligt utredarens bedömning, göra deltagaren olämplig för studien.
4. Deltagare med en eGFR på ≤ 60 ml/min/1,73 m2 baserat på 2021 års CKD-EPI-ekvation, med en enda upprepning tillåten för att bedöma behörighet, om det behövs.

5. Samtidig användning av något av följande förbjudna samtidiga läkemedel inom 12 dagar före den första dosen av lorlatinib:

   1. Kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. boceprevir, kobicistat, klaritromycin, conivaptan, diltiazem, idelalisib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, grapefruit, grapefruit, grapefruit, tetravir, trocinnavir, trocinnavir, grapefrukt-relaterade citrusfrukter [t.ex. Sevilla apelsiner, pomelos]). Lokal användning av dessa läkemedel (om tillämpligt), såsom 2 % ketokonazolkräm, är tillåten.
   2. Kända starka CYP3A-inducerare (t.ex. karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifabutin, rifampin, johannesört).
   3. Kända P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. digoxin).
6. Samtidig användning av CYP3A-substrat med snäva terapeutiska index (t.ex. alfentanil, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl inklusive depotplåster, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus) inom 12 dagar före den första dosen av lorlatinib.
7. Tidigare administrering med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar (eller enligt lokala krav) eller 5 halveringstider före den första dosen av studieintervention som används i denna studie (beroende på vilket som är längre).
8. Känd överkänslighet mot lorlatinib eller dess hjälpämnen.
9. Ett positivt urindrogtest. Deltagare med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (kohort 1 och 2) kommer att vara berättigade att delta om deras urinläkemedelstest är positivt med ett läkemedel för ett föreskrivet tillstånd som inte förväntas störa farmakokinetiken för lorlatinib.
10. Blodgivning (exklusive plasmadonationer) på cirka 1 pint (500 ml) eller mer inom 60 dagar före dosering.
11. Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni.
12. Ovilliga eller oförmögna att följa kriterierna i Livsstilsöverväganden,
13. Utredarens personal eller Pfizer-anställda som är direkt involverade i genomförandet av studien, platspersonal som annars övervakas av utredaren och deras respektive familjemedlemmar.

Ytterligare uteslutningskriterier för deltagare med normal leverfunktion (kohort 3) -

1. Bevis eller historia av kliniskt signifikanta hematologiska, renala, endokrina, pulmonella, gastrointestinala, kardiovaskulära, lever-, psykiatriska, neurologiska eller allergiska sjukdomar (inklusive läkemedelsallergier som anses relevanta för deltagande i denna studie, men exklusive obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier vid den tidpunkten av dosering).
2. Historik med regelbunden alkoholkonsumtion överstigande 7 drinkar/vecka för kvinnor eller 14 drinkar/vecka för män (1 drink = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 mL) öl eller 1,5 ounces (45 mL) starksprit ) inom 6 månader efter screening.
3. Screening av ryggläge ≥140 mm Hg (systoliskt) eller ≥90 mm Hg (diastoliskt), efter minst 5 minuters liggande vila. Om initialt liggande BP är ≥140 mm Hg (systoliskt) eller ≥90 mm Hg (diastoliskt), bör BP upprepas 2 gånger till och medelvärdet av de 3 BP-värdena ska användas för att fastställa deltagarens berättigande.
4. Baslinjestandard 12-avlednings-EKG som visar kliniskt relevanta avvikelser som kan påverka deltagarnas säkerhet eller tolkning av studieresultat (t.ex. baslinje QTcF-intervall >450 msek, fullständig LBBB, tecken på en akut eller obestämd åldersmyokardinfarkt, ST T-intervallförändringar som tyder på myokardischemi, andra eller tredje gradens AV-block, baseline PR-intervall >200 eller allvarliga bradyarytmier eller takyarytmier). Om baslinjens okorrigerade QT-intervall är >450 ms, bör detta intervall frekvenskorrigeras med Fridericia-metoden och den resulterande QTcF bör användas för beslutsfattande och rapportering. Om QTcF överstiger 450 ms, eller QRS överstiger 120 ms, ska EKG upprepas 2 gånger till och medelvärdet av de 3 QTcF- eller QRS-värdena ska användas för att fastställa deltagarens behörighet. Datortolkade EKG bör överläses av en läkare med erfarenhet av att läsa EKG innan en deltagare utesluts.
5. Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel och kosttillskott inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiemedicinering. Som ett undantag kan paracetamol/paracetamol användas i doser på ≤1 g/dag. Begränsad användning av receptfria läkemedel som inte tros påverka deltagarnas säkerhet eller de övergripande resultaten av studien kan tillåtas från fall till fall efter godkännande av sponsorn. Örttillskott och HRT måste ha avbrutits minst 28 dagar före dosen av lorlatinib.
6. Deltagare med en historia av eller aktuella positiva resultat för hepatit B eller hepatit C, inklusive HBsAg, HBcAb eller HCVAb.

Ytterligare uteslutningskriterier för deltagare med måttlig och gravt nedsatt leverfunktion (kohorter 1 och 2) -

1. Annan kliniskt signifikant sjukdom som kontraindicerar studieläkemedlet eller som kan påverka farmakokinetik för lorlatinib.
2. Leverkarcinom och hepatorenalt syndrom.
3. Genomgick porta-caval shuntoperation.
4. Historik om gastrointestinala blödningar på grund av esofagusvaricer eller magsår mindre än 1 månad före studiestart.
5. Alla kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser förutom de parametrar som påverkas av nedsatt leverfunktion.
6. Förekomst av kliniskt aktiv encefalopati i steg 2, 3 eller 4.
7. Svår okontrollerad ascites och/eller pleurautgjutning.
8. Screening av ryggläge ≥160 mm Hg (systoliskt) eller ≥90 mm Hg (diastoliskt), på en enda mätning efter minst 5 minuters vila. Om initialt liggande BP är ≥160 mm Hg (systoliskt) eller ≥90 mm Hg (diastoliskt), bör BP upprepas 2 gånger till och medelvärdet av de tre BP-värdena ska användas för att bestämma deltagarens behörighet.
9. Screening av liggande 12-avlednings-EKG som visar QTcF >470 msek. Om initial QTcF överstiger 470 msek ska EKG upprepas två gånger till och medelvärdet av de tre QTcF-värdena ska användas för att fastställa deltagarens berättigande.
10. Andra gradens eller tredje gradens AV-block (såvida det inte stimuleras) eller baseline PR-intervall >200 msek när som helst före dosering av studiebehandling.