肝移植におけるインドシアニン グリーン クリアランス テスト (LivInG) (LivInG)

肝移植 (LT) は、末期肝疾患のゴールド スタンダード治療です。 LT の成功と、LT でうまく治療できる病状の拡大により、利用可能な臓器と、移植可能な臓器を待っている間に死に至る患者との間のギャップが拡大しています。 生きたドナーからの寄付、肝臓の分割、「わずかな」死んだドナーの利用など、ギャップを埋めるためのさまざまな試みが続けられています。 高齢のドナー、脂肪移植、心臓死後のドナーなど）。 限界移植片は、定量化が困難な移植後の障害のリスクが高くなります。 それでも、経験に基づくドナー外科医の評価に依存しています。 選択されたケースでは、肝生検を使用できますが、移植片の生存率評価における肝生検の限界はよく知られており、科学文献で広く疑問視されており、多くの移植ユニットによって選択された少数のケースでのみ使用されています。 移植片の生存率を客観的に測定することは、失敗のリスクが高い臓器の移植を防ぐために非常に望ましいことです。 同様に、LT 後の臓器機能の回復は、客観的なテストによって測定されません。 これは主に臨床検査で監視され、場合によっては胆汁産生が測定され、患者の状態の臨床的進展が監視されます。

インドシアニン グリーン クリアランス テスト (IGT) は、進行した肝硬変患者または肝移植を待っている患者の予後マーカーとして評価されています。 さらに、肝硬変患者の門脈圧亢進症のマーカーとして、集中治療室の予後因子として使用され、肝臓切除前の術前精密検査の一部として一般的に使用されます。 インドシアニングリーンは静脈内に投与され、ほぼ独占的に肝細胞に取り込まれ、胆管で処理されずに排泄されます. 血流からの消失率は、血液サンプル (つまり、 注入後 15 分の保持率) または - 最近では - パルシデンシトメトリー法 (すなわち 血漿消失率）。 血漿消失率 (PDR) の低下は、肝機能の低下と相関しています。 >14%/分のカットオフ PDR レベルは、安全な主要な肝切除を可能にすることが報告されています。

LT における IGT の役割は、特に寄付中の移植片の生存率の評価について、まだ広く調査されていません。 移植片脂肪症とドナーの IGT との相関関係が観察されていますが、PDR < 11%/min で移植片失敗の発生率の増加が報告されています。 逆に、レシピエントの設定にはより多くの証拠があり、IGTはLT後の合併症の発生と相関しています（LT後の合併症のリスク増加に対するPDRカットオフレベルは12.85％/分未満または移植片の喪失および/または患者の死亡） <9.6%/分)。 ただし、IGT の値の変化 (つまり、傾き) と移植片機能の回復との相関関係はまだ研究されていません。 最近の技術により、ベッドサイドで非侵襲的に PDR を測定できるようになったため、このパラメーターは肝機能評価に魅力的な追加要素となります。 ただし、この技術に関する現在の最先端技術は証拠のレベルが低く、徹底的な評価が必要です。

仮説と有意性:

LT に使用する臓器を受け入れる意思決定プロセスで検索外科医を支援する IGT カットオフ レベルを特定すると仮定します。 第二に、IGT 値と移植後の臓器機能の回復との相関関係を特定する仮説を立てます。

特定の目的 1:

肝臓移植片を固形臓器移植に使用しない IGT PDR カットオフレベルを特定する。

特定の目的 2:

LT後の臓器回復が損なわれるIGTカットオフレベルを特定する（同種移植片の早期機能障害）。 IGT は、LT 後のさまざまな時点で測定されます: 無肝期、再灌流後、1 日目、3 日目、および 7 日目。 各時点の測定値は、初期の同種移植片機能障害 (EAD) との相関関係について分析されます。 ドナー IGT から開始し、LT 後 7 日目に終了する IGT 値の勾配に基づいて、早期同種移植片機能不全のリスクの異なるクラスを定義する。

実験計画の目的 1:

臓器提供者は、イタリア国立移植センター (CNT) のポリシーに従って管理され、現在の研究では標準的な慣行を変更する必要はありません。 インドシアニン グリーン 20 ml は、この研究の研究者によって手術室に到着した多臓器提供者に投与されます。 IGT血漿消失率は、同じ研究者によってパルスデンシトメトリー法（LiMONシステム、Impulse Medical System、ミュンヘン、ドイツ-または代替/同等のデバイス）を使用して測定され、特別に設計された「IGTスタディボックス」内に記録および保護されます。 得られた値は、現在の研究 (つまり、 手術チームは盲目)。

2017 年と 2018 年の間の臓器回収時の肝臓移植片の 30% の現在の廃棄率を考慮すると、IGT 値が 13%/分 (カットオフ値が選択された既存の文献から）、IGT 値が 13%/分以上の臓器の廃棄率は 20% です。

目標 1 の電力計算:

80% のパワー (アルファ 0.05) を達成するには、162 回の臓器回収手順が必要です。

現在、年間 60 ～ 70 件の臓器摘出を行っており、30 ～ 32 か月で登録を完了する予定です。

50％の登録が完了すると、中間分析が実行され、仮説（肝臓移植片の生存率のIGTカットオフレベル<13％/分）と実際の結果が比較されます。 それに応じて、研究のサンプルサイズが修正される場合があります。

肝移植は当社の標準プロトコルに従って行われ、IGT PDR は異なる時点でパルシデンシトメトリー法で測定されます。

• T.0(ゼロ): 無肝期 (肝全摘の完了時) に、非肝メカニズム (主に利用可能な文献から知られている間質での血管外遊出) によるインドシアニングリーンの潜在的な消失を計算します。 無肝消失率は、レシピエントが LT 前の体重から 10 L を超える体液過負荷の証拠を得るまで、IGT 値の補正係数として機能します。
• T.LT: 少なくとも 1 時間の血行動態の安定が得られた後 (通常は胆管再建の完了後)。
• IGT の測定は、LT から 24 時間後 (T.1) と 3 日目 (T.3) にも行われます。 および LT 後 7 日目 (T.7)。

すべてのポスト LT IGT 値は患者のカルテに記録され、患者を管理する臨床スタッフがアクセスできるようになります。

LTレシピエントは、研究に参加するための特別なインフォームドコンセントを受け取り、専用のリーフレットを作成して、研究の目的、いつでも研究を中止できる可能性、インドシアニングリーンに関連する可能性のある副作用、および経済的影響がないことを患者に知らせます。患者でも研究者でもありません。

統計分析: 記述分析の場合、連続変数は中央値と四分位範囲を加えたものとして表示され、カテゴリ変数はパーセンテージと度数として表示されます。 Kolmogorov-Smirnov 検定は、正規分布を検証するために使用されます。

目的 1: 研究グループ (IGT 値に応じて分割) は、連続変数のマンホイットニー U 検定を使用して比較されます。カテゴリ変数には、Fisher の正確確率検定が使用されます。 ドナーの受け入れに関連する独立した危険因子を特定するために、単変量ロジスティック回帰分析が実施されます。 単変量解析で P 値が 0.20 未満の変数は、順方向ステップワイズ法による多変量ロジスティック回帰分析に含まれます。結果は、95% 信頼区間 (CI) のオッズ比 (OR) として表示されます。 ドナー拒否の診断に最適な IGT 閾値を特定するために、受信者動作特性 (ROC) 曲線がプロットされます。 カットオフ値は、ROC 曲線から得られた最高の Youden インデックス (特異性 + 感度 - 1) を使用して測定されます。

目的 2 の場合: 目的 1 による記述統計。 さらに、早期同種移植片機能障害（EAD）に関連する独立した危険因子を特定するために、単変量ロジスティック回帰分析が実施されます。 単変量解析で P 値が 0.20 未満の変数は、順方向ステップワイズ法による多変量ロジスティック回帰分析に含まれます。結果は、95% 信頼区間 (CI) のオッズ比 (OR) として表示されます。 EADの診断に最適なIGT閾値を特定するために、受信者動作特性（ROC）曲線がプロットされます。

カットオフ値は、ROC 曲線から得られた最高の Youden インデックス (特異性 + 感度 - 1) を使用して測定されます。

すべての患者は、死亡、移植失敗、または最後の既知のフォローアップ訪問まで追跡されます。 カプラン・マイヤー法を用いて移植片の生存を分析し、ログランク検定を用いて群比較を行う。 統計分析は、社会科学用統計パッケージ (SPSS) 22.0 (IBM、米国) を使用して実行されます。 すべての P 値は両側であり、P < 0.05 は有意性を示すと見なされます。

期待される成果：

• 我々は、固形臓器移植のための肝移植を受け入れる意思決定プロセスにおいて回収外科医を支援するために、臓器回収の設定におけるIGTの使用を検証することを期待しています. これは、移植片生存率評価のための検索外科医のまだ限られた装備を拡張します。
• LT 後の異なる時点で IGT のカットオフ レベルを特定し、EAD または移植片の失敗を予測できると期待しています。 さらに、臓器摘出時からLT後7日目までのIGTの勾配を評価することにより、EADの発症のリスククラスを説明することを期待しています。 これにより、LT 後の肝機能の客観的な尺度を追加して、検査データや臨床観察だけでなく、EAD をより適切に検出できるようになり、移植片機能の欠如に関する不確実性がある複雑な臨床シナリオを管理する移植医師に有用なツールを提供します。回復。 診断されていない EAD または移植片の失敗は、再 LT の適応の遅れや、合併症の克服によるレシピエントの死亡につながる可能性があります。