Indocyanine Green Clearance-test bij levertransplantatie (LivInG) (LivInG)

Levertransplantatie (LT) is de gouden standaardbehandeling voor leverziekten in het eindstadium. Het succes van LT en de toename van medische aandoeningen die met succes met LT worden behandeld, heeft geleid tot een groeiende kloof tussen beschikbare organen en patiënten die nog steeds sterven terwijl ze wachten op een transplanteerbaar orgaan. Er worden nog steeds verschillende pogingen ondernomen om de leemte op te vullen, waaronder donaties van levende donoren, gespleten levers en het gebruik van "marginale" overleden donoren (bijv. oudere donoren, steatotische transplantaten, donoren na hartdood, enz.). Marginale transplantaten hebben een verhoogd risico op falen na transplantatie, wat moeilijk te kwantificeren is. Toch vertrouwen we op de evaluatie van de donorchirurg op basis van ervaring. In geselecteerde gevallen kan een leverbiopsie worden gebruikt, maar de beperkingen van leverbiopten bij de beoordeling van de levensvatbaarheid van transplantaten zijn algemeen bekend en worden uitgebreid in twijfel getrokken in de wetenschappelijke literatuur, tot het punt dat ze slechts in enkele geselecteerde gevallen door veel transplantatie-eenheden worden gebruikt. Het aannemen van een objectieve maatstaf voor de levensvatbaarheid van het transplantaat is zeer wenselijk om te voorkomen dat organen met een hoog risico op falen worden getransplanteerd. Evenzo wordt het herstel van de orgaanfunctie na LT niet objectief gemeten. Dit wordt voornamelijk gecontroleerd met laboratoriumtests, waarbij in sommige gevallen de galproductie wordt gemeten en de klinische evolutie van de toestand van de patiënt wordt gevolgd.

De indocyanine-groene klaringstest (IGT) is geëvalueerd als een prognostische marker bij patiënten met gevorderde cirrose of die wachten op een levertransplantatie. Bovendien wordt het gebruikt als een marker van portale hypertensie bij patiënten met cirrose, als een prognostische factor op intensive care-afdelingen en wordt het vaak gebruikt als onderdeel van het preoperatieve onderzoek voorafgaand aan leverresecties. Indocyaninegroen wordt intraveneus toegediend, bijna uitsluitend opgenomen door hepatocyten en onverwerkt uitgescheiden in de galwegen. De verdwijningssnelheid uit de bloedbaan wordt gemeten op een bloedmonster (d.w.z. retentiegraad 15 minuten na injectie) of - recenter - met een pulsidensitometrische methode (d.w.z. snelheid van plasmaverdwijning). Een langzamere plasmaverdwijningssnelheid (PDR) correleert met een slechtere leverfunctie. Er is gemeld dat een cut-off PDR-niveau van >14%/min veilige grote leverresecties mogelijk maakt.

De rol van IGT bij LT is nog niet uitgebreid onderzocht, met name voor de beoordeling van de levensvatbaarheid van het transplantaat tijdens donatie. Er is een correlatie waargenomen tussen transplantaatsteatose en IGT bij de donor, terwijl een verhoogde incidentie van transplantaatfalen is gemeld bij PDR <11%/min. Omgekeerd is er meer bewijs in de setting van de ontvanger, waarbij IGT correleert met het optreden van post-LT-complicaties (PDR-grenswaarde voor verhoogd risico op post-LT-complicaties van <12,85%/min of transplantaatverlies en/of overlijden van de patiënt van <9,6%/min). Een correlatie tussen de veranderingen in de waarden (d.w.z. de helling) van IGT en het herstel van de transplantaatfunctie is echter nog niet onderzocht. Aangezien de recente technologie het mogelijk maakt PDR non-invasief aan het bed te meten, is deze parameter een aantrekkelijke aanvulling op de leverfunctiebeoordeling. De huidige state-of-the-art met betrekking tot deze technologie blijft echter op een laag bewijsniveau en een grondige beoordeling is vereist.

Hypotese en betekenis:

Onze hypothese is om een ​​IGT-grenswaarde te identificeren om de verwijderingschirurg te helpen bij het besluitvormingsproces om een ​​orgaan te accepteren dat voor LT moet worden gebruikt. Ten tweede veronderstellen we een correlatie tussen IGT-waarden en herstel van de orgaanfunctie na transplantatie.

Specifiek doel 1:

Om de IGT PDR-afkapwaarde te identificeren waaronder het levertransplantaat niet mag worden gebruikt voor solide-orgaantransplantatie.

Specifiek doel 2:

Om IGT-afkapniveau(s) te identificeren waaronder post-LT-orgaanherstel wordt belemmerd (vroege allotransplantaatdisfunctie). IGT zal worden gemeten op verschillende tijdstippen na LT: tijdens de anhepatische fase, post-reperfusie, op dag 1, 3 en 7. Elke tijdpuntmeting zal worden geanalyseerd op correlatie met vroege transplantaatdisfunctie (EAD). Het definiëren van verschillende risicoklassen van vroege transplantaatdisfunctie op basis van de helling van IGT-waarden, beginnend bij de donor-IGT en eindigend op dag 7 na LT.

Experimenteel ontwerp Doel 1:

Orgaandonoren zullen worden beheerd volgens het beleid van het Italiaanse nationale transplantatiecentrum (CNT) en de huidige studie vereist geen wijziging van de standaardpraktijk. Indocyanine groen 20 ml zal bij aankomst in de operatiekamer door een onderzoeker van dit onderzoek aan de multi-orgaandonor worden toegediend. De IGT-plasmaverdwijningssnelheid zal worden gemeten met behulp van de pulsidensitometrische methode (LiMON System, Impulse Medical System, München, Duitsland - of alternatief/gelijkwaardig apparaat) door dezelfde onderzoeker, geregistreerd en beveiligd in een speciaal ontworpen "IGT Study Box". De verkregen waarde zal niet worden onthuld aan het chirurgische verwijderingsteam dat de operatie zal uitvoeren zonder enige afwijking van de standaardpraktijk vanwege de huidige studie (d.w.z. chirurgisch team geblindeerd).

Gezien ons huidige verwijderingspercentage van 30% van de levertransplantaten op het moment van orgaanverwijdering gedurende 2017 en 2018, verwachten we een verwijderingspercentage van 40% voor organen met een IGT-waarde lager dan 13%/min (afkapwaarde werd gekozen uit bestaande literatuur) en een verwijderingspercentage van 20% voor organen met een IGT-waarde gelijk aan of hoger dan 13%/min.

Vermogensberekening voor doel 1:

Er zijn 162 orgaanverwijderingsprocedures nodig om 80% vermogen te bereiken (alfa 0,05).

Onze huidige activiteit varieert van 60 tot 70 orgaanverwijderingen per jaar en we zijn van plan om de inschrijving binnen 30-32 maanden te voltooien.

Tussentijdse analyse zodra 50% inschrijving is voltooid, zal worden uitgevoerd om de hypothese (IGT-grenswaarde <13%/min voor levensvatbaarheid van levertransplantaat) te vergelijken met de werkelijke resultaten. De grootte van de studiesteekproef kan dienovereenkomstig worden gewijzigd.

Levertransplantatie zal plaatsvinden volgens ons standaardprotocol en IGT PDR zal worden gemeten met de pulsidensitometrische methode op verschillende tijdstippen:

• T.0(nul): tijdens de anhepatische fase (bij voltooiing van de totale hepatectomie) om de potentiële verdwijning van indocyaninegroen te berekenen via niet-hepatische mechanismen (voornamelijk extravasatie in het interstitium zoals bekend uit de beschikbare literatuur). Het anhepatische verdwijningspercentage zal dienen als een correctiefactor van IGT-waarden totdat de ontvanger bewijs heeft van vochtophoping> 10 L van hun pre-LT-gewicht;
• T.LT: nadat hemodynamische stabiliteit gedurende ten minste één uur is verkregen (meestal na voltooiing van de reconstructie van de galwegen).
• Meting van IGT vindt ook plaats na 24 uur (T.1) vanaf LT en daarna op dag 3 (T.3) en dag 7 (T.7) na LT.

Alle post-LT IGT-waarden worden geregistreerd op de patiëntenkaart en zijn toegankelijk voor het klinische personeel dat de patiënt beheert.

LT-ontvangers zullen speciale geïnformeerde toestemming krijgen om deel te nemen aan het onderzoek en er zal een speciale folder worden geproduceerd om patiënten te informeren over de doelstellingen van het onderzoek, de mogelijkheid om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek, mogelijke bijwerkingen die verband houden met indocyaninegroen en geen financiële implicaties voor de patiënt noch voor de onderzoekers.

Statistische analyses: voor de beschrijvende analyses worden continue variabelen gepresenteerd als de medianen plus interkwartielbereiken, en categorische variabelen worden gepresenteerd als percentages en frequenties. De Kolmogorov-Smirnov-test zal worden gebruikt om een ​​normale verdeling te verifiëren.

Voor Doel 1: De onderzoeksgroepen (verdeeld afhankelijk van IGT-waarden) zullen worden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney U-test voor continue variabelen; Fisher's exact test zal worden gebruikt voor categorische variabelen. Om de onafhankelijke risicofactoren die samenhangen met donoracceptatie te identificeren, zal een univariate logistische regressieanalyse worden uitgevoerd. Variabelen met een P-waarde <0,20 in de univariate analyse zullen via de forward stepwise methode worden meegenomen in de multivariate logistische regressieanalyse; de resultaten worden gepresenteerd als odds ratio's (OR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's). Er zullen curves voor de werkingskarakteristiek van de ontvanger (ROC) worden uitgezet om de beste IGT-drempelwaarde voor de diagnose van donorweigering te identificeren. Afkapwaarden worden gemeten met behulp van de hoogste Youden-index (specificiteit + gevoeligheid - 1) verkregen uit de ROC-curven.

Voor doel 2: beschrijvende statistiek volgens doel 1. Daarnaast zal een univariate logistische regressieanalyse worden uitgevoerd om de onafhankelijke risicofactoren geassocieerd met vroege allotransplantaatdisfunctie (EAD) te identificeren. Variabelen met een P-waarde <0,20 in de univariate analyse zullen via de forward stepwise methode worden meegenomen in de multivariate logistische regressieanalyse; de resultaten worden gepresenteerd als odds ratio's (OR's) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's). Er worden curves voor de bedrijfskarakteristiek van de ontvanger (ROC) uitgezet om de beste IGT-drempelwaarde voor de diagnose van EAD te identificeren.

Afkapwaarden worden gemeten met behulp van de hoogste Youden-index (specificiteit + gevoeligheid - 1) verkregen uit de ROC-curven.

Alle patiënten worden gevolgd tot overlijden, transplantaatfalen of het laatst bekende vervolgbezoek. Transplantaatoverleving zal worden geanalyseerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode en groepsvergelijkingen zullen worden uitgevoerd met behulp van de log-rank-test. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van het Statistical Package for the Social Science (SPSS) 22.0 (IBM, VS). Alle P-waarden zijn tweezijdig en P<0,05 wordt beschouwd als significantie.

Verwachte uitkomsten:

• We verwachten het gebruik van IGT in de setting van orgaanverwijdering te valideren om de verwijderingschirurg te helpen bij het besluitvormingsproces voor het accepteren van een levertransplantaat voor solide orgaantransplantatie. Dit zal het nog beperkte arsenaal van de verwijderingschirurg voor de beoordeling van de levensvatbaarheid van transplantaten uitbreiden.
• We verwachten afkapniveaus van IGT te identificeren op verschillende tijdstippen na LT, wat de ontwikkeling van EAD of transplantaatfalen zou kunnen voorspellen. Bovendien verwachten we risicoklassen voor de ontwikkeling van EAD te beschrijven door de helling van IGT te evalueren vanaf het moment van het ophalen van organen tot dag 7 na LT. Hiermee voegen we een objectieve maatstaf van de leverfunctie na LT toe om EAD beter te detecteren, niet alleen door laboratoriumgegevens of klinische observatie, en bieden we zo een nuttig hulpmiddel aan de transplantatieartsen die complexe klinische scenario's beheren waarbij er onzekerheid bestaat over het ontbreken van een transplantaatfunctie herstel. Niet-gediagnosticeerde EAD of transplantaatfalen kan leiden tot een vertraagde indicatie voor re-LT en overlijden van de ontvanger als gevolg van het overwinnen van complicaties.