Indosyaniinivihreän puhdistumatesti maksansiirrossa (LivInG) (LivInG)

Maksansiirto (LT) on loppuvaiheen maksasairauden kultainen standardihoito. LT:n menestys ja LT-hoidolla onnistuneesti hoidettujen sairauksien lisääntyminen on aiheuttanut kasvavan kuilun saatavilla olevien elinten ja potilaiden välillä, jotka edelleen kuolevat odottaessaan siirrettävää elintä. Erilaisia ​​yrityksiä tähdätä aukko jatkuu, mukaan lukien elävien luovuttajien luovutukset, halkeamat maksat ja "marginaalisten" kuolleiden luovuttajien (esim. iäkkäät luovuttajat, steatoottiset siirteet, sydänkuoleman jälkeiset luovuttajat jne.). Marginaalisiin siirteisiin liittyy lisääntynyt siirroksen jälkeisen epäonnistumisen riski, jota on vaikea mitata. Luotamme kuitenkin luovuttajakirurgin kokemukseen perustuvaan arvioon. Tietyissä tapauksissa voidaan käyttää maksabiopsiaa, mutta maksabiopsioiden rajoitukset siirteen elinkelpoisuuden arvioinnissa ovat hyvin tunnettuja ja laajalti kyseenalaistettuja tieteellisessä kirjallisuudessa, niin että monet elinsiirtoyksiköt käyttävät niitä vain harvoissa valituissa tapauksissa. Objektiivisen siirteen elinkelpoisuuden mittauksen ottaminen käyttöön on erittäin toivottavaa, jotta estetään siirtämästä elimiä, joilla on suuri epäonnistumisriski. Vastaavasti elinten toiminnan palautumista LT:n jälkeen ei mitata objektiivisella testillä. Tätä seurataan pääasiassa laboratoriotesteillä, joissain tapauksissa mittaamalla sapen tuotantoa ja seuraamalla potilaiden tilan kliinistä kehitystä.

Indosyaniinivihreä puhdistumatesti (IGT) on arvioitu prognostiseksi markkeriksi potilailla, joilla on pitkälle edennyt kirroosi tai jotka odottavat maksansiirtoa. Lisäksi sitä käytetään portaaliverenpaineen merkkiaineena kirroosipotilailla, ennustetekijänä tehohoitoyksiköissä ja sitä käytetään yleisesti osana leikkausta edeltävää hoitoa ennen maksaresektiota. Indosyaniinivihreää annetaan suonensisäisesti, lähes yksinomaan hepatosyytit ottavat sen ja erittyvät prosessoimattomana sappitiehyissä. Verenkierrosta katoamisnopeus mitataan joko verinäytteestä (esim. retentionopeus 15 minuuttia injektion jälkeen) tai - viime aikoina - pulsidensitometrisellä menetelmällä (esim. plasman katoamisnopeus). Hitaampi plasman katoamisnopeus (PDR) korreloi heikomman maksan toiminnan kanssa. PDR-rajatason >14 %/min on raportoitu mahdollistavan turvalliset suuret maksaresektiot.

IGT:n roolia LT:ssä ei ole vielä laajasti tutkittu, etenkään siirteen elinkelpoisuuden arvioimiseksi luovutuksen aikana. Korrelaatio siirteen steatoosin ja luovuttajan IGT:n välillä on havaittu, kun taas siirteen epäonnistumisen ilmaantuvuuden on raportoitu lisääntyneen PDR:llä < 11 %/min. Sitä vastoin vastaanottajaympäristössä on enemmän todisteita, kun IGT korreloi LT-jälkeisten komplikaatioiden esiintymisen kanssa (PDR-rajataso lisää LT:n jälkeisten komplikaatioiden riskiä <12,85 %/min tai siirteen menetys ja/tai potilaan kuolema <9,6 %/min). Korrelaatiota IGT:n arvojen (eli kaltevuuden) muutosten ja siirteen toiminnan palautumisen välillä ei kuitenkaan ole vielä tutkittu. Koska viimeaikainen teknologia mahdollistaa PDR:n mittaamisen non-invasiivisesti sängyn vieressä, tämä parametri on houkutteleva lisä maksan toiminnan arviointiin. Tämän tekniikan nykytaso on kuitenkin edelleen alhainen, ja perusteellinen arviointi on tarpeen.

Hyphoteesi ja merkitys:

Oletamme tunnistavamme IGT-raja-tason, joka auttaa hakukirurgia päätöksenteossa elimen hyväksymisestä LT-hoitoon. Toiseksi oletamme, että voimme tunnistaa korrelaation IGT-arvojen ja elinten toiminnan palautumisen välillä transplantaation jälkeen.

Erityinen tavoite 1:

IGT PDR:n raja-arvon tunnistaminen, jonka alapuolella maksasiirrettä ei saa käyttää kiinteän elimen siirtoon.

Erityinen tavoite 2:

Tunnistaa IGT-raja-arvot, joiden alapuolella LT-elinten palautuminen on heikentynyt (varhainen allograftin toimintahäiriö). IGT mitataan eri ajankohtina LT:n jälkeen: anhepaattisen vaiheen aikana, reperfuusion jälkeen, päivinä 1, 3 ja 7. Jokainen aikapistemittaus analysoidaan korrelaation suhteen varhaisen allograftin toimintahäiriön (EAD) kanssa. Varhaisen allograftin toimintahäiriön erillisten riskiluokkien määritteleminen IGT-arvojen kaltevuuden perusteella alkaen luovuttajan IGT:stä ja päättyen päivään 7 LT:n jälkeen.

Kokeellinen suunnittelu Tavoite 1:

Elinluovuttajia hallitaan Italian kansallisen siirtokeskuksen (CNT) politiikan mukaisesti, eikä nykyinen tutkimus vaadi muutoksia vakiokäytäntöön. Tämän tutkimuksen tutkija antaa indosyaniinivihreää 20 ml monielimen luovuttajalle saapuessaan leikkaussaliin. Sama tutkija mittaa IGT-plasman katoamisnopeuden käyttämällä pulsidensitometristä menetelmää (LiMON System, Impulse Medical System, München, Saksa - tai vaihtoehtoinen/vastaava laite), joka tallennetaan ja kiinnitetään erityisesti suunniteltuun "IGT Study Boxiin". Saatua arvoa ei paljasteta leikkausryhmälle, joka suorittaa leikkauksen poikkeamatta normaalista käytännöstä nykyisen tutkimuksen vuoksi (esim. kirurginen tiimi sokaissut).

Ottaen huomioon nykyisen 30 %:n maksasiirteiden hylkäämisasteen elinten talteenoton yhteydessä vuosina 2017 ja 2018, odotamme 40 %:n hylkäämisastetta elimille, joiden IGT-arvo on alle 13 %/min (raja-arvo valittiin olemassa olevasta kirjallisuudesta) ja 20 % poisheittämisprosentti elimille, joiden IGT-arvo on vähintään 13 %/min.

Tehon laskenta tavoitteelle 1:

80 % tehon saavuttamiseksi (alfa 0,05) tarvitaan 162 elimen hakumenettelyä.

Nykyinen toimintamme vaihtelee 60 - 70 elinhaun välillä vuodessa ja aiomme suorittaa ilmoittautumisen 30-32 kuukaudessa.

Välianalyysi, kun 50 %:n rekisteröinti on valmis, suoritetaan hypoteesin (IGT-rajataso <13 %/min maksasiirteen elinkelpoisuuden osalta) vertaamiseksi todellisiin tuloksiin. Tutkimusotoksen kokoa voidaan muuttaa vastaavasti.

Maksansiirto tapahtuu standardiprotokollamme mukaisesti ja IGT PDR mitataan pulsidensitometrisellä menetelmällä eri ajankohtina:

• T.0 (nolla): anhepaattisen vaiheen aikana (koko hepatektomian päätyttyä) lasketaan indosyaniinivihreän mahdollinen häviäminen ei-maksamekanismien kautta (pääasiassa ekstravasaatio interstitiumissa, kuten saatavilla olevasta kirjallisuudesta tiedetään). Anhepaattinen katoamisnopeus toimii IGT-arvojen korjauskertoimena, kunnes vastaanottajalla on näyttöä nesteen ylikuormituksesta > 10 litraa ennen LT-painoa;
• T.LT: sen jälkeen, kun hemodynaaminen stabiilisuus on saavutettu vähintään tunnin ajan (yleensä sappitiehyen rekonstruoinnin jälkeen).
• IGT:n mittaus tapahtuu myös 24 tunnin kuluttua (T.1) LT:stä ja sitten päivänä 3 (T.3) ja päivä 7 (T.7) LT:n jälkeen.

Kaikki LT:n jälkeiset IGT-arvot tallennetaan potilastaulukkoon, ja ne ovat potilasta hoitavan kliinisen henkilökunnan saatavilla.

LT-vastaanottajat saavat erityisen tietoisen suostumuksen osallistua tutkimukseen, ja heille laaditaan erityinen esite, joka kertoo potilaille tutkimuksen tavoitteista, mahdollisuudesta vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa, mahdollisista indosyaniinivihreään liittyvistä sivuvaikutuksista eikä taloudellisista seurauksista. potilaalle eikä tutkijoille.

Tilastolliset analyysit: kuvailevissa analyyseissä jatkuvat muuttujat esitetään mediaaneina plus kvartiilivälit, ja kategorialliset muuttujat esitetään prosentteina ja frekvensseinä. Kolmogorov-Smirnov-testiä käytetään normaalijakauman tarkistamiseen.

Tavoite 1: Tutkimusryhmiä (jaettu riippuen IGT-arvoista) verrataan Mann-Whitneyn U-testillä jatkuville muuttujille; Kategorisille muuttujille käytetään Fisherin tarkkaa testiä. Luovuttajien hyväksymiseen liittyvien riippumattomien riskitekijöiden tunnistamiseksi suoritetaan yksimuuttujainen logistinen regressioanalyysi. Muuttujat, joiden P-arvo on <0,20 yksimuuttujaanalyysissä, sisällytetään monimuuttujaiseen logistiseen regressioanalyysiin eteenpäin vaiheittaisella menetelmällä; tulokset esitetään kertoimina (OR) 95 %:n luottamusvälillä (CI). Vastaanottimen toimintaominaisuuksien (ROC) käyrät piirretään parhaan IGT-kynnysarvon tunnistamiseksi luovuttajan hylkäämisen diagnosoimiseksi. Raja-arvot mitataan käyttämällä ROC-käyristä saatua korkeinta Youden-indeksiä (spesifisyys + herkkyys - 1).

Tavoite 2: kuvaavat tilastot tavoitteen 1 mukaisesti. Lisäksi varhaiseen allograftin toimintahäiriöön (EAD) liittyvien riippumattomien riskitekijöiden tunnistamiseksi tehdään yksimuuttujainen logistinen regressioanalyysi. Muuttujat, joiden P-arvo on <0,20 yksimuuttujaanalyysissä, sisällytetään monimuuttujaiseen logistiseen regressioanalyysiin eteenpäin vaiheittaisella menetelmällä; tulokset esitetään kertoimina (OR) 95 %:n luottamusvälillä (CI). Vastaanottimen toimintakäyrät (ROC) piirretään parhaan IGT-kynnysarvon tunnistamiseksi EAD-diagnoosissa.

Raja-arvot mitataan käyttämällä ROC-käyristä saatua korkeinta Youden-indeksiä (spesifisyys + herkkyys - 1).

Kaikkia potilaita seurataan kuolemaan, siirteen vajaatoimintaan tai viimeiseen tunnettuun seurantakäyntiin asti. Siirteen eloonjäämistä analysoidaan Kaplan-Meier-menetelmällä ja ryhmävertailuja log-rank-testillä. Tilastolliset analyysit suoritetaan käyttäen Statistical Package for the Social Science (SPSS) 22.0:aa (IBM, USA). Kaikki P-arvot ovat kaksisuuntaisia, ja P<0,05:n katsotaan osoittavan merkitsevyyttä.

Odotetut tulokset:

• Odotamme validoivamme IGT:n käytön elinten etsinnän yhteydessä auttaaksemme hakukirurgia päätöksentekoprosessissa maksasiirteen hyväksymisestä kiinteän elimen siirtoa varten. Tämä laajentaa vielä rajoitettua noutokirurgin armamentaariota siirteen elinkelpoisuuden arviointia varten.
• Odotamme tunnistavamme IGT:n raja-arvot eri ajankohtina LT:n jälkeen, mikä voisi ennustaa EAD:n tai siirteen epäonnistumisen kehittymisen. Lisäksi odotamme kuvaavamme riskiluokkia EAD:n kehittymiselle arvioimalla IGT:n kaltevuutta elinten talteenottohetkestä 7. päivään LT:n jälkeen. Tämän avulla lisäämme objektiivisen maksan toiminnan mittauksen LT:n jälkeen, jotta EAD voidaan havaita paremmin laboratoriotietojen tai kliinisen havainnoinnin lisäksi, mikä tarjoaa hyödyllisen työkalun elinsiirtolääkäreille, jotka hallitsevat monimutkaisia ​​kliinisiä skenaarioita, joissa on epävarmuutta siirteen toiminnan puutteesta. elpyminen. Diagnosoimaton EAD tai siirteen vajaatoiminta voi johtaa viivästyneeseen indikaatioon uudelleen LT:lle ja vastaanottajan kuolemaan komplikaatioiden voittamisen vuoksi.