Teste de depuração verde de indocianina em transplante de fígado (LivInG) (LivInG)

O transplante de fígado (TH) é o tratamento padrão-ouro para doenças hepáticas em estágio terminal. O sucesso da TH e a expansão das condições médicas que são tratadas com sucesso com a TH causaram uma lacuna crescente entre os órgãos disponíveis e os pacientes que ainda morrem enquanto aguardam um órgão para transplante. Várias tentativas de preencher a lacuna continuam a ser feitas, incluindo doação de doadores vivos, fígados divididos e utilização de doadores falecidos "marginais" (p. doadores idosos, enxertos esteatóticos, doadores após morte cardíaca, etc.). Enxertos marginais carregam um risco aumentado de falha pós-transplante que é difícil de quantificar. No entanto, contamos com a avaliação do cirurgião doador com base na experiência. Em casos selecionados, a biópsia hepática pode ser utilizada, porém as limitações das biópsias hepáticas na avaliação da viabilidade do enxerto são bem conhecidas e amplamente questionadas na literatura científica, a ponto de serem utilizadas apenas em alguns casos selecionados por muitas unidades de transplante. A adoção de uma medida objetiva da viabilidade do enxerto é altamente desejável para evitar o transplante de órgãos com alto risco de falha. Da mesma forma, a recuperação da função do órgão após TH não é medida por meio de um teste objetivo. Isso é monitorado principalmente com exames laboratoriais, em alguns casos medindo a produção de bile e monitorando a evolução clínica do paciente.

O teste de depuração verde da indocianina (IGT) foi avaliado como um marcador prognóstico em pacientes com cirrose avançada ou aguardando transplante hepático. Além disso, é utilizado como marcador de hipertensão portal em pacientes cirróticos, como fator prognóstico em unidades de terapia intensiva e é comumente utilizado como parte da avaliação pré-operatória antes de ressecções hepáticas. A indocianina verde é administrada por via intravenosa, captada quase exclusivamente pelos hepatócitos e excretada não processada nos ductos biliares. A taxa de desaparecimento da corrente sanguínea é medida em uma amostra de sangue (i.e. taxa de retenção 15 minutos após a injeção) ou - mais recentemente - com um método pulsidensitométrico (ou seja, taxa de desaparecimento do plasma). Taxa de desaparecimento de plasma (PDR) mais lenta se correlaciona com pior função hepática. Um nível de corte de PDR > 14%/min foi relatado para permitir ressecções hepáticas maiores seguras.

O papel do IGT na TH ainda não foi investigado extensivamente, em particular para a avaliação da viabilidade do enxerto durante a doação. Foi observada uma correlação entre a esteatose do enxerto e o IGT no doador, enquanto foi relatada uma maior incidência de falha do enxerto com PDR <11%/min. Por outro lado, há mais evidências no ambiente receptor, com IGT correlacionando-se com a ocorrência de complicações pós-TH (nível de corte de PDR para risco aumentado de complicações pós-TH de <12,85%/min ou perda do enxerto e/ou morte do paciente de <9,6%/min). No entanto, uma correlação entre as alterações nos valores (ou seja, a inclinação) de IGT e a recuperação da função do enxerto ainda não foi estudada. Como a tecnologia recente permite que o PDR seja medido de forma não invasiva à beira do leito, esse parâmetro é uma adição atraente à avaliação da função hepática. No entanto, o atual estado da arte no que diz respeito a esta tecnologia permanece com um baixo nível de evidência e uma avaliação minuciosa é necessária.

Hipótese e Significado:

Nossa hipótese é identificar um nível de corte de IGT para auxiliar o cirurgião de recuperação no processo de tomada de decisão de aceitar um órgão a ser usado para TH. Em segundo lugar, levantamos a hipótese de identificar uma correlação entre os valores de IGT e a recuperação da função do órgão pós-transplante.

Objetivo Específico 1:

Identificar o nível de corte IGT PDR abaixo do qual o enxerto hepático não deve ser usado para transplante de órgãos sólidos.

Objetivo Específico 2:

Identificar o(s) nível(is) de corte de IGT abaixo do(s) qual(is) a recuperação do órgão pós-LT é prejudicada (disfunção precoce do aloenxerto). O IGT será medido em diferentes momentos pós-LT: durante a fase anepática, pós-reperfusão, no dia 1, 3 e 7. Cada medição de ponto de tempo será analisada para correlação com a disfunção precoce do aloenxerto (EAD). Definir classes distintas de risco de disfunção precoce do aloenxerto com base na inclinação dos valores de IGT, começando no IGT do doador e terminando no dia 7 pós-LT.

Projeto Experimental Objetivo 1:

Os doadores de órgãos serão gerenciados de acordo com a política do Centro Nacional de Transplantes da Itália (CNT) e o estudo atual não exigirá nenhuma alteração na prática padrão. Indocyanine green 20 ml será administrado ao doador de múltiplos órgãos na chegada à sala de cirurgia por um pesquisador deste estudo. A taxa de desaparecimento do plasma IGT será medida usando o método pulsidensitométrico (LiMON System, Impulse Medical System, Munique, Alemanha - ou dispositivo alternativo/equivalente) pelo mesmo pesquisador, registrada e protegida dentro de uma "Caixa de Estudo IGT" especialmente projetada. O valor obtido não será revelado à equipe de recuperação cirúrgica que realizará a operação sem qualquer desvio da prática padrão devido ao estudo atual (ou seja, equipe cirúrgica cega).

Considerando nossa atual taxa de descarte de 30% dos enxertos hepáticos no momento da captação de órgãos durante os anos de 2017 e 2018, esperamos uma taxa de descarte de 40% para órgãos com valor de IGT inferior a 13%/min (o valor de corte foi escolhido da literatura existente) e uma taxa de descarte de 20% para órgãos com valor de IGT igual ou superior a 13%/min.

Cálculo de potência para Objetivo 1:

São necessários 162 procedimentos de extração de órgãos para atingir 80% de poder (alfa 0,05).

Nossa atividade atual varia entre 60 e 70 extrações de órgãos por ano e planejamos concluir a inscrição em 30 a 32 meses.

Uma análise interina após a conclusão de 50% da inscrição será realizada para comparar a hipótese (nível de corte de IGT <13%/min para viabilidade do enxerto hepático) com os resultados reais. O tamanho da amostra do estudo pode ser alterado de acordo.

O transplante de fígado ocorrerá de acordo com nosso protocolo padrão e o IGT PDR será medido com o método pulsidensitométrico em diferentes pontos de tempo:

• T.0(zero): durante a fase anepática (ao final da hepatectomia total) para calcular o potencial desaparecimento do verde de indocianina por mecanismos não hepáticos (principalmente extravasamento no interstício, conforme conhecido na literatura disponível). A taxa de desaparecimento anepático servirá como um fator de correção dos valores de IGT até que o receptor tenha evidência de sobrecarga hídrica >10 L de seu peso pré-LT;
• T.LT: após a estabilidade hemodinâmica ser obtida por pelo menos uma hora (geralmente após a conclusão da reconstrução do ducto biliar).
• A medição de IGT ocorrerá também após 24 horas (T.1) de LT e depois no dia 3 (T.3) e dia 7 (T.7) após LT.

Todos os valores de IGT pós-LT serão registrados no prontuário do paciente e estarão acessíveis à equipe clínica que cuida do paciente.

Os receptores de LT receberão consentimento informado especial para participar do estudo e um folheto dedicado será produzido para informar os pacientes sobre os objetivos do estudo, possibilidade de desistir do estudo a qualquer momento, possíveis efeitos colaterais relacionados à indocianina verde e nenhuma implicação financeira nem para o paciente nem para os pesquisadores.

Análises estatísticas: para as análises descritivas, as variáveis ​​contínuas serão apresentadas como medianas mais intervalos interquartis, e as variáveis ​​categóricas serão apresentadas como porcentagens e frequências. O teste de Kolmogorov-Smirnov será utilizado para verificar uma distribuição normal.

Para o Objetivo 1: Os grupos de estudo (divididos em função dos valores do IGT) serão comparados por meio do teste U de Mann-Whitney para variáveis ​​contínuas; O teste exato de Fisher será utilizado para variáveis ​​categóricas. Para identificar os fatores de risco independentes associados à aceitação do doador, será realizada uma análise de regressão logística univariada. As variáveis ​​com valor de P < 0,20 na análise univariada serão incluídas na análise de regressão logística multivariada pelo método forward stepwise; os resultados serão apresentados como odds ratio (ORs) com intervalos de confiança (ICs) de 95%. Curvas Receiver Operating Characteristic (ROC) serão traçadas para identificar o melhor valor de limiar de IGT para o diagnóstico de recusa de doadores. Os valores de corte serão medidos usando o maior índice de Youden (especificidade + sensibilidade - 1) obtido das curvas ROC.

Para o Objetivo 2: estatísticas descritivas de acordo com o Objetivo 1. Além disso, para identificar os fatores de risco independentes associados à disfunção precoce do aloenxerto (EAD), será realizada uma análise de regressão logística univariada. As variáveis ​​com valor de P < 0,20 na análise univariada serão incluídas na análise de regressão logística multivariada pelo método forward stepwise; os resultados serão apresentados como odds ratio (ORs) com intervalos de confiança (ICs) de 95%. Curvas Receiver Operating Characteristic (ROC) serão traçadas para identificar o melhor valor de limiar IGT para o diagnóstico de EAD.

Os valores de corte serão medidos usando o maior índice de Youden (especificidade + sensibilidade - 1) obtido das curvas ROC.

Todos os pacientes serão acompanhados até a morte, falha do enxerto ou última visita de acompanhamento conhecida. A sobrevida do enxerto será analisada pelo método de Kaplan-Meier e as comparações entre os grupos serão realizadas pelo teste de log-rank. As análises estatísticas serão realizadas utilizando o Statistical Package for the Social Science (SPSS) 22.0 (IBM, EUA). Todos os valores de P serão bicaudais e P<0,05 será considerado para indicar significância.

Resultados esperados:

• Esperamos validar o uso de IGT no cenário de extração de órgãos para auxiliar o cirurgião de recuperação no processo de tomada de decisão de aceitar um enxerto de fígado para transplante de órgão sólido. Isso expandirá o ainda limitado arsenal do cirurgião de recuperação para avaliação da viabilidade do enxerto.
• Esperamos identificar níveis de corte de IGT em momentos distintos após TH, o que poderia prever o desenvolvimento de EAD ou falha do enxerto. Além disso, esperamos descrever as classes de risco para o desenvolvimento de EAD avaliando a inclinação do IGT desde o momento da extração do órgão até o dia 7 pós-LT. Com isso, adicionaremos uma medida objetiva da função hepática pós-TH para melhor detectar a EAD não apenas por dados laboratoriais ou observação clínica, oferecendo assim uma ferramenta útil para os médicos de transplante que gerenciam cenários clínicos complexos onde há incerteza quanto à falta de função do enxerto recuperação. A EAD não diagnosticada ou a falha do enxerto podem levar à indicação tardia de re-TH e à morte do receptor devido a complicações superadas.