Prueba de aclaramiento de verde de indocianina en trasplante de hígado (LivInG) (LivInG)

El trasplante de hígado (TH) es el tratamiento estándar de oro para las enfermedades hepáticas en etapa terminal. El éxito del TH y la expansión de las condiciones médicas que se tratan con éxito con TH ha provocado una brecha cada vez mayor entre los órganos disponibles y los pacientes que aún mueren mientras esperan un órgano trasplantable. Continúan realizándose varios intentos para llenar el vacío, incluida la donación de donantes vivos, hígados divididos y la utilización de donantes fallecidos "marginales" (p. donantes ancianos, injertos esteatósicos, donantes tras muerte cardiaca, etc.). Los injertos marginales conllevan un mayor riesgo de fracaso posterior al trasplante que es difícil de cuantificar. Sin embargo, confiamos en la evaluación del cirujano donante basada en la experiencia. En casos seleccionados, se puede utilizar una biopsia hepática, sin embargo, las limitaciones de las biopsias hepáticas en la evaluación de la viabilidad del injerto son bien conocidas y ampliamente cuestionadas en la literatura científica, hasta el punto de ser utilizadas solo en algunos casos seleccionados por muchas unidades de trasplante. La adopción de una medida objetiva de la viabilidad del injerto es muy deseable para evitar el trasplante de órganos con alto riesgo de fracaso. Del mismo modo, la recuperación de la función orgánica tras el TH no se mide mediante una prueba objetiva. Esto se controla principalmente con pruebas de laboratorio, en algunos casos midiendo la producción de bilis, y monitoreando la evolución clínica del estado de los pacientes.

La prueba de aclaramiento de verde de indocianina (IGT) se ha evaluado como marcador pronóstico en pacientes con cirrosis avanzada o en espera de trasplante de hígado. Además, se usa como marcador de hipertensión portal en pacientes cirróticos, como factor pronóstico en unidades de cuidados intensivos y se usa comúnmente como parte del estudio preoperatorio antes de las resecciones hepáticas. El verde de indocianina se administra por vía intravenosa, es absorbido casi exclusivamente por los hepatocitos y se excreta sin procesar en los conductos biliares. La tasa de desaparición del torrente sanguíneo se mide en una muestra de sangre (es decir, tasa de retención 15 minutos después de la inyección) o, más recientemente, con un método pulsidensitométrico (es decir, tasa de desaparición del plasma). La tasa de desaparición de plasma (PDR) más lenta se correlaciona con una peor función hepática. Se ha informado un nivel de PDR de corte de >14 %/min para permitir resecciones hepáticas mayores seguras.

El papel de IGT en TH aún no se ha investigado ampliamente, en particular para la evaluación de la viabilidad del injerto durante la donación. Se ha observado una correlación entre la esteatosis del injerto y la IGT en el donante, mientras que se ha notificado una mayor incidencia de fracaso del injerto con PDR <11 %/min. Por el contrario, hay más evidencia en el entorno del receptor, con la IGT correlacionada con la aparición de complicaciones posteriores al TH (nivel de corte de PDR para un mayor riesgo de complicaciones posteriores al TH de <12,85%/min o pérdida del injerto y/o muerte del paciente de <9,6%/min). Sin embargo, aún no se ha estudiado una correlación entre los cambios en los valores (es decir, la pendiente) de IGT y la recuperación de la función del injerto. Dado que la tecnología reciente permite medir la PDR de forma no invasiva al lado de la cama, este parámetro es una adición atractiva a la evaluación de la función hepática. Sin embargo, el estado actual del arte en lo que respecta a esta tecnología se mantiene en un bajo nivel de evidencia y se requiere una evaluación exhaustiva.

Hipótesis y significado:

Tenemos la hipótesis de identificar un nivel de corte de IGT para ayudar al cirujano de recuperación en el proceso de toma de decisiones de aceptar un órgano para ser utilizado para TH. En segundo lugar, planteamos la hipótesis de identificar una correlación entre los valores de IGT y la recuperación de la función orgánica posterior al trasplante.

Objetivo Específico 1:

Identificar el nivel de corte de IGT PDR por debajo del cual el injerto hepático no debe usarse para trasplante de órganos sólidos.

Objetivo Específico 2:

Identificar los niveles de corte de IGT por debajo de los cuales se altera la recuperación de órganos después del TH (disfunción temprana del aloinjerto). La IGT se medirá en diferentes tiempos post-TH: durante la fase anhepática, post-reperfusión, en los días 1, 3 y 7. Cada medición de punto de tiempo se analizará para determinar la correlación con la disfunción temprana del injerto (EAD). Definir distintas clases de riesgo de disfunción temprana del aloinjerto en función de la pendiente de los valores de IGT, comenzando por la IGT del donante y finalizando el día 7 post-TH.

Objetivo de diseño experimental 1:

Los donantes de órganos se gestionarán de acuerdo con la política del Centro Nacional de Trasplantes (CNT) italiano y el estudio actual no requerirá ningún cambio en la práctica estándar. Se administrará verde de indocianina 20 ml al donante multiorgánico a su llegada al quirófano por un investigador de este estudio. La tasa de desaparición del plasma IGT se medirá utilizando el método pulsidensitométrico (LiMON System, Impulse Medical System, Munich, Alemania - o dispositivo alternativo/equivalente) por el mismo investigador, registrado y protegido dentro de una "Caja de estudio IGT" especialmente diseñada. El valor obtenido no se revelará al equipo de recuperación quirúrgica que llevará a cabo la operación sin desviarse de la práctica habitual debido al estudio actual (es decir, equipo quirúrgico cegado).

Teniendo en cuenta nuestra tasa de descarte actual del 30 % de los injertos hepáticos en el momento de la recuperación del órgano durante los años 2017 y 2018, esperamos una tasa de descarte del 40 % para órganos con un valor de IGT inferior al 13 %/min (se eligió el valor de corte de la literatura existente) y una tasa de descarte del 20% para órganos con un valor de IGT igual o superior al 13%/min.

Cálculo de potencia para el Objetivo 1:

Se requieren 162 procedimientos de recuperación de órganos para alcanzar el 80 % de potencia (alfa 0,05).

Nuestra actividad actual oscila entre 60 y 70 extracciones de órganos al año y tenemos previsto completar la inscripción en 30-32 meses.

Se llevará a cabo un análisis intermedio una vez que se complete el 50 % de la inscripción para comparar la hipótesis (nivel de corte de IGT <13 %/min para la viabilidad del injerto hepático) con los resultados reales. El tamaño de la muestra del estudio podría modificarse en consecuencia.

El trasplante de hígado se llevará a cabo según nuestro protocolo estándar y la IGT PDR se medirá con el método pulsidensitométrico en diferentes momentos:

• T.0(cero): durante la fase anhepática (al finalizar la hepatectomía total) para calcular la posible desaparición de verde de indocianina a través de mecanismos no hepáticos (principalmente extravasación en el intersticio como se conoce de la literatura disponible). La tasa de desaparición anhepática servirá como factor de corrección de los valores de IGT hasta que el receptor tenga evidencia de sobrecarga de líquidos >10 L de su peso previo al TH;
• T.LT: después de obtener estabilidad hemodinámica durante al menos una hora (generalmente después de completar la reconstrucción del conducto biliar).
• La medición de IGT tendrá lugar también después de 24 horas (T.1) desde LT y luego el día 3 (T.3) y día 7 (T.7) después de LT.

Todos los valores de IGT posteriores al TH se registrarán en la historia clínica del paciente y estarán accesibles para el personal clínico que atiende al paciente.

Los receptores de LT recibirán un consentimiento informado especial para participar en el estudio y se producirá un folleto dedicado para informar a los pacientes sobre los objetivos del estudio, la posibilidad de retirarse del estudio en cualquier momento, los posibles efectos secundarios relacionados con el verde de indocianina y sin implicación financiera ni para el paciente ni para los investigadores.

Análisis estadísticos: para los análisis descriptivos, las variables continuas se presentarán como medianas más rangos intercuartílicos, y las variables categóricas se presentarán como porcentajes y frecuencias. Se utilizará la prueba de Kolmogorov-Smirnov para verificar una distribución normal.

Para el Objetivo 1: Los grupos de estudio (divididos en función de los valores de IGT) se compararán mediante la prueba U de Mann-Whitney para variables continuas; Se utilizará la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas. Para identificar los factores de riesgo independientes asociados con la aceptación de donantes, se realizará un análisis de regresión logística univariado. Las variables con un valor de P de <0,20 en el análisis univariante se incluirán en el análisis de regresión logística multivariante a través del método paso a paso hacia adelante; los resultados se presentarán como razones de probabilidad (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95 %. Se trazarán curvas de características operativas del receptor (ROC) para identificar el mejor valor umbral de IGT para el diagnóstico de rechazo del donante. Los valores de corte se medirán utilizando el índice de Youden más alto (especificidad + sensibilidad - 1) obtenido de las curvas ROC.

Para el Objetivo 2: estadísticas descriptivas según el Objetivo 1. Además, para identificar los factores de riesgo independientes asociados con la disfunción temprana del injerto (EAD), se realizará un análisis de regresión logística univariante. Las variables con un valor de P de <0,20 en el análisis univariante se incluirán en el análisis de regresión logística multivariante a través del método paso a paso hacia adelante; los resultados se presentarán como razones de probabilidad (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95 %. Se trazarán curvas de características operativas del receptor (ROC) para identificar el mejor valor umbral de IGT para el diagnóstico de EAD.

Los valores de corte se medirán utilizando el índice de Youden más alto (especificidad + sensibilidad - 1) obtenido de las curvas ROC.

Todos los pacientes serán seguidos hasta la muerte, el fracaso del injerto o la última visita de seguimiento conocida. La supervivencia del injerto se analizará mediante el método de Kaplan-Meier y las comparaciones de grupos se realizarán mediante la prueba de rango logarítmico. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando el paquete estadístico para las ciencias sociales (SPSS) 22.0 (IBM, EE. UU.). Todos los valores de P serán de dos colas y se considerará que P<0,05 indica significación.

Resultados esperados:

• Esperamos validar el uso de IGT en el contexto de la extracción de órganos para ayudar al cirujano de extracción en el proceso de toma de decisiones sobre la aceptación de un injerto hepático para el trasplante de órganos sólidos. Esto ampliará el armamento aún limitado del cirujano de recuperación para la evaluación de la viabilidad del injerto.
• Esperamos identificar niveles de corte de IGT en distintos puntos de tiempo después de LT que podrían predecir el desarrollo de EAD o falla del injerto. Además, esperamos describir las clases de riesgo para el desarrollo de EAD mediante la evaluación de la pendiente de IGT desde el momento de la extracción del órgano hasta el día 7 después del TH. Con esto, agregaremos una medida objetiva de la función hepática post-TH para detectar mejor la EAD no solo por datos de laboratorio u observación clínica, ofreciendo así una herramienta útil para los médicos de trasplante que manejan escenarios clínicos complejos donde existe incertidumbre sobre la falta de función del injerto. recuperación. La EAD no diagnosticada o el fracaso del injerto pueden retrasar la indicación de un nuevo TH y la muerte del receptor debido a la superación de las complicaciones.