Test de clairance du vert d'indocyanine dans la transplantation hépatique (LivInG) (LivInG)

La transplantation hépatique (LT) est le traitement de référence pour les maladies hépatiques en phase terminale. Le succès de la LT et l'expansion des conditions médicales qui sont traitées avec succès par la LT ont créé un écart croissant entre les organes disponibles et les patients qui meurent encore en attendant un organe transplantable. Diverses tentatives pour combler l'écart continuent d'être faites, y compris le don de donneurs vivants, les foies divisés et l'utilisation de donneurs décédés "marginaux" (par ex. donneurs âgés, greffons stéatosiques, donneurs après décès cardiaque, etc.). Les greffes marginales comportent un risque accru d'échec post-greffe difficile à quantifier. Pourtant, nous nous appuyons sur l'évaluation du chirurgien donneur basée sur l'expérience. Dans certains cas, une biopsie hépatique peut être utilisée, mais les limites des biopsies hépatiques dans l'évaluation de la viabilité du greffon sont bien connues et largement remises en question dans la littérature scientifique, au point d'être utilisées seulement dans quelques cas sélectionnés par de nombreuses unités de transplantation. L'adoption d'une mesure objective de la viabilité du greffon est hautement souhaitable pour éviter la transplantation d'organes à haut risque d'échec. De même, la récupération de la fonction organique après LT n'est pas mesurée au moyen d'un test objectif. Ceci est principalement surveillé par des tests de laboratoire, mesurant dans certains cas la production de bile et surveillant l'évolution clinique de l'état des patients.

Le test de clairance au vert d'indocyanine (IGT) a été évalué comme marqueur pronostique chez les patients atteints de cirrhose avancée ou en attente d'une transplantation hépatique. De plus, il est utilisé comme marqueur de l'hypertension portale chez les patients cirrhotiques, comme facteur pronostique dans les services de réanimation et est couramment utilisé dans le cadre du bilan préopératoire avant les résections hépatiques. Le vert d'indocyanine est administré par voie intraveineuse, absorbé presque exclusivement par les hépatocytes et excrété sous forme brute dans les voies biliaires. Le taux de disparition de la circulation sanguine est mesuré soit sur un échantillon de sang (c'est-à-dire taux de rétention 15 minutes après injection) ou - plus récemment - avec une méthode pulsidensitométrique (i.e. taux de disparition du plasma). Un taux de disparition plasmatique (PDR) plus lent est corrélé à une fonction hépatique moins bonne. Un seuil de PDR > 14 %/min a été rapporté pour permettre des résections hépatiques majeures en toute sécurité.

Le rôle de l'IGT dans la TH n'a pas encore été largement étudié, en particulier pour l'évaluation de la viabilité du greffon lors du don. Une corrélation entre la stéatose du greffon et l'IGT chez le donneur a été observée tandis qu'une incidence accrue d'échec du greffon a été rapportée avec un PDR <11 %/min. À l'inverse, il existe plus de preuves dans le contexte du receveur, l'IGT étant corrélée à la survenue de complications post-LT (niveau seuil de RDP pour un risque accru de complications post-LT < 12,85 %/min ou de perte de greffon et/ou de décès du patient de <9,6 %/min). Cependant, une corrélation entre les changements dans les valeurs (c'est-à-dire la pente) de l'IGT et la récupération de la fonction du greffon n'a pas encore été étudiée. Étant donné que la technologie récente permet de mesurer la PDR de manière non invasive au chevet du patient, ce paramètre est un ajout intéressant à l'évaluation de la fonction hépatique. Cependant, l'état de l'art actuel en ce qui concerne cette technologie reste à un faible niveau de preuve et une évaluation approfondie est nécessaire.

Hypothèse et signification :

Nous émettons l'hypothèse d'identifier un seuil d'IGT pour aider le chirurgien récupérateur dans le processus de prise de décision d'accepter un organe à utiliser pour la LT. Deuxièmement, nous émettons l'hypothèse d'identifier une corrélation entre les valeurs d'IGT et la récupération de la fonction des organes après la transplantation.

Objectif spécifique 1 :

Pour identifier le seuil d'IGT PDR en dessous duquel le greffon hépatique ne doit pas être utilisé pour la transplantation d'organe solide.

Objectif spécifique 2 :

Identifier le(s) seuil(s) d'IGT en dessous duquel la récupération d'organe post-LT est altérée (dysfonctionnement précoce de l'allogreffe). L'IGT sera mesurée à différents moments après la TH : pendant la phase anhépatique, après la reperfusion, aux jours 1, 3 et 7. Chaque mesure ponctuelle sera analysée pour la corrélation avec le dysfonctionnement précoce de l'allogreffe (EAD). Définir des classes distinctes de risque de dysfonctionnement précoce de l'allogreffe en fonction de la pente des valeurs d'IGT, à partir de l'IGT du donneur, se terminant au jour 7 après la LT.

Conception expérimentale Objectif 1 :

Les donneurs d'organes seront gérés conformément à la politique du Centre national italien de transplantation (CNT) et l'étude actuelle ne nécessitera aucune modification de la pratique standard. Le vert d'indocyanine 20 ml sera administré au donneur multiorgane à son arrivée au bloc opératoire par un chercheur de cette étude. Le taux de disparition du plasma IGT sera mesuré à l'aide de la méthode pulsidensitométrique (LiMON System, Impulse Medical System, Munich, Allemagne - ou dispositif alternatif/équivalent) par le même chercheur, enregistré et sécurisé à l'intérieur d'une "boîte d'étude IGT" spécialement conçue. La valeur obtenue ne sera pas révélée à l'équipe de récupération chirurgicale qui réalisera l'opération sans aucune dérogation à la pratique courante en raison de l'étude en cours (c'est-à-dire équipe chirurgicale en aveugle).

Compte tenu de notre taux de rejet actuel de 30 % des greffons hépatiques au moment du prélèvement d'organes au cours des années 2017 et 2018, nous prévoyons un taux de rejet de 40 % pour les organes ayant une valeur d'IGT inférieure à 13 %/min (la valeur seuil a été choisie de la littérature existante) et un taux de rejet de 20 % pour les organes dont la valeur IGT est égale ou supérieure à 13 %/min.

Calcul de la puissance pour l'objectif 1 :

162 procédures de prélèvement d'organes sont nécessaires pour atteindre une puissance de 80 % (alpha 0,05).

Notre activité actuelle se situe entre 60 et 70 prélèvements d'organes par an et nous prévoyons de terminer le recrutement dans 30 à 32 mois.

Une analyse intermédiaire une fois le recrutement de 50 % terminé, sera effectuée pour comparer l'hypothèse (seuil d'IGT < 13 %/min pour la viabilité du greffon hépatique) avec les résultats réels. La taille de l'échantillon de l'étude pourrait être modifiée en conséquence.

La transplantation hépatique aura lieu selon notre protocole standard et l'IGT PDR sera mesuré avec la méthode pulsidensitométrique à différents moments :

• T.0(zéro) : pendant la phase anhépatique (à la fin de l'hépatectomie totale) pour calculer la disparition potentielle du vert d'indocyanine par des mécanismes non hépatiques (principalement l'extravasation dans l'interstitium comme connu de la littérature disponible). Le taux de disparition anhépatique servira de facteur de correction des valeurs d'IGT jusqu'à ce que le receveur présente des signes de surcharge liquidienne > 10 L par rapport à son poids pré-LT ;
• T.LT : après l'obtention d'une stabilité hémodynamique pendant au moins une heure (généralement après l'achèvement de la reconstruction des voies biliaires).
• La mesure de l'IGT aura lieu également après 24 heures (T.1) à partir de LT puis le jour 3 (T.3) et jour 7 (T.7) après LT.

Toutes les valeurs IGT post-LT seront enregistrées sur le dossier du patient et seront accessibles au personnel clinique prenant en charge le patient.

Les bénéficiaires de LT recevront un consentement éclairé spécial pour participer à l'étude et une brochure dédiée sera produite pour informer les patients sur les objectifs de l'étude, la possibilité de se retirer de l'étude à tout moment, les effets secondaires possibles liés au vert d'indocyanine et aucune implication financière ni pour le patient ni pour les chercheurs.

Analyses statistiques : pour les analyses descriptives, les variables continues seront présentées sous forme de médianes et d'intervalles interquartiles, et les variables catégorielles seront présentées sous forme de pourcentages et de fréquences. Le test de Kolmogorov-Smirnov sera utilisé pour vérifier une distribution normale.

Pour l'objectif 1 : les groupes d'étude (divisés en fonction des valeurs d'IGT) seront comparés à l'aide du test U de Mann-Whitney pour les variables continues ; Le test exact de Fisher sera utilisé pour les variables catégorielles. Pour identifier les facteurs de risque indépendants associés à l'acceptation du donneur, une analyse de régression logistique univariée sera effectuée. Les variables avec une valeur P <0,20 dans l'analyse univariée seront incluses dans l'analyse de régression logistique multivariée via la méthode pas à pas vers l'avant ; les résultats seront présentés sous forme de rapports de cotes (OR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Des courbes de caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) seront tracées pour identifier la meilleure valeur seuil d'IGT pour le diagnostic de refus du donneur. Les valeurs seuils seront mesurées à l'aide de l'indice de Youden le plus élevé (spécificité + sensibilité - 1) obtenu à partir des courbes ROC.

Pour l'objectif 2 : statistiques descriptives selon l'objectif 1. De plus, pour identifier les facteurs de risque indépendants associés au dysfonctionnement précoce de l'allogreffe (EAD), une analyse de régression logistique univariée sera effectuée. Les variables avec une valeur P <0,20 dans l'analyse univariée seront incluses dans l'analyse de régression logistique multivariée via la méthode pas à pas vers l'avant ; les résultats seront présentés sous forme de rapports de cotes (OR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Des courbes de caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) seront tracées pour identifier la meilleure valeur de seuil d'IGT pour le diagnostic d'EAD.

Les valeurs seuils seront mesurées à l'aide de l'indice de Youden le plus élevé (spécificité + sensibilité - 1) obtenu à partir des courbes ROC.

Tous les patients seront suivis jusqu'au décès, à l'échec de la greffe ou à la dernière visite de suivi connue. La survie du greffon sera analysée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier et les comparaisons de groupe seront effectuées à l'aide du test du log-rank. Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du package statistique pour les sciences sociales (SPSS) 22.0 (IBM, États-Unis). Toutes les valeurs P seront bilatérales et P<0,05 sera considéré comme indiquant une signification.

Résultats attendus:

• Nous prévoyons de valider l'utilisation de l'IGT dans le cadre du prélèvement d'organes pour aider le chirurgien récupérateur dans le processus de prise de décision d'accepter une greffe de foie pour la transplantation d'organe solide. Cela élargira l'arsenal encore limité du chirurgien récupérateur pour l'évaluation de la viabilité du greffon.
• Nous nous attendons à identifier les niveaux seuils d'IGT à des moments distincts après LT qui pourraient prédire le développement de l'EAD ou l'échec de la greffe. De plus, nous prévoyons de décrire les classes de risque pour le développement de l'EAD en évaluant la pente de l'IGT à partir du moment du prélèvement d'organe jusqu'au jour 7 après la LT. Avec cela, nous ajouterons une mesure objective de la fonction hépatique post-LT pour mieux détecter l'EAD non seulement par des données de laboratoire ou des observations cliniques, offrant ainsi un outil utile aux médecins transplanteurs gérant des scénarios cliniques complexes où il existe une incertitude quant au manque de fonction du greffon. récupération. Une EAD non diagnostiquée ou un échec du greffon peut retarder l'indication d'une nouvelle LT et entraîner le décès du receveur en raison des complications surmontées.