간 이식(LivInG)에서 인도시아닌 그린 클리어런스 테스트 (LivInG)

간 이식(LT)은 말기 간 질환에 대한 표준 치료법입니다. LT의 성공과 LT로 성공적으로 치료되는 의학적 상태의 확장으로 인해 이용 가능한 장기와 이식 가능한 장기를 기다리는 동안 여전히 죽어가는 환자 사이의 격차가 커지고 있습니다. 살아있는 기증자의 기증, 간 분할, "한계" 사망 기증자의 활용(예: 노인 기증자, 지방 이식편, 심장사 후 기증자 등). 변연 이식편은 정량화하기 어려운 이식 후 실패 위험이 증가합니다. 그러나 우리는 경험에 기반한 기증자 외과의의 평가에 의존합니다. 일부 경우에 간 생검을 사용할 수 있지만 이식 생존 능력 평가에서 간 생검의 한계는 잘 알려져 있으며 과학 문헌에서 광범위하게 의문이 제기되어 많은 이식 장치에서 일부 선택된 경우에만 사용됩니다. 이식 생존 능력의 객관적인 측정의 채택은 실패 위험이 높은 장기 이식을 방지하기 위해 매우 바람직합니다. 유사하게, LT 이후 장기 기능의 회복은 객관적인 테스트를 통해 측정되지 않습니다. 이것은 주로 실험실 테스트로 모니터링되며, 경우에 따라 담즙 생산을 측정하고 환자 상태의 임상적 변화를 모니터링합니다.

인도시아닌 그린 클리어런스 테스트(IGT)는 진행성 간경변증이 있거나 간 이식을 기다리는 환자의 예후 마커로 평가되었습니다. 또한 간경변증 환자의 문맥압항진증의 표지자, 중환자실의 예후 인자로 사용되며 간 절제 전 수술 전 검사의 일부로 흔히 사용됩니다. Indocyanine green은 정맥으로 투여되며 간세포에 의해 거의 독점적으로 흡수되고 담관에서 처리되지 않은 배설됩니다. 혈류에서 사라지는 속도는 혈액 샘플(즉, 유지율 주사 후 15분) 또는 - 보다 최근에는 - 맥박측정법(즉, 혈장 소실률). 느린 혈장 소실률(PDR)은 더 나쁜 간 기능과 관련이 있습니다. >14%/분의 컷오프 PDR 수준은 안전한 주요 간 절제를 허용하는 것으로 보고되었습니다.

LT에서 IGT의 역할은 아직 광범위하게 조사되지 않았으며, 특히 기증 중 이식 생존 가능성 평가에 대해 그러했습니다. 기증자에서 이식 지방증과 IGT 사이의 상관관계가 관찰되었으며 PDR<11%/min에서 이식 실패 발생률이 증가한 것으로 보고되었습니다. 반대로, 수혜자 환경에서 IGT가 LT 후 합병증의 발생과 상관관계가 있는 더 많은 증거가 있습니다(LT 후 합병증 위험 증가에 대한 PDR 컷오프 수준 <12.85%/min 또는 이식편 손실 및/또는 환자 사망) <9.6%/분). 그러나 IGT 값(예: 기울기)의 변화와 이식편 기능 회복 사이의 상관관계는 아직 연구되지 않았습니다. 최근 기술로 침대 옆에서 비침습적으로 PDR을 측정할 수 있기 때문에 이 매개변수는 간 기능 평가에 매력적인 추가 항목입니다. 그러나 이 기술에 관한 현재의 최신 기술은 낮은 수준의 증거로 남아 있으며 철저한 평가가 필요합니다.

가설 및 의의:

우리는 LT에 사용할 장기를 수락하는 의사 결정 과정에서 검색 외과 의사를 돕기 위해 IGT 컷오프 수준을 식별하는 가설을 세웁니다. 둘째, 우리는 IGT 값과 이식 후 장기 기능 회복 사이의 상관 관계를 확인하기 위해 가설을 세웁니다.

특정 목표 1:

간 이식이 고형 장기 이식에 사용되지 않는 IGT PDR 컷오프 수준을 확인합니다.

특정 목표 2:

LT 후 기관 회복이 손상되는 IGT 컷오프 수준(들)을 식별하기 위해(초기 동종이식 기능 장애). IGT는 LT 후 다른 시점에서 측정됩니다: 무간기 동안, 재관류 후, 1일, 3일 및 7일. 각 시점 측정은 초기 동종이식 기능 장애(EAD)와의 상관관계에 대해 분석됩니다. 공여자 IGT에서 시작하여 LT 후 7일째에 끝나는 IGT 값의 기울기를 기반으로 초기 동종이식 기능 장애 위험의 뚜렷한 등급을 정의합니다.

실험 설계 목표 1:

장기 기증자는 이탈리아 국립 이식 센터(CNT) 정책에 따라 관리되며 현재 연구에서는 표준 관행을 변경할 필요가 없습니다. 인도시아닌 그린 20ml는 본 연구의 연구원이 수술실에 도착한 다장기 기증자에게 투여됩니다. IGT 플라즈마 소실률은 동일한 연구원이 맥박측정법(LiMON System, Impulse Medical System, 독일 뮌헨 또는 대체/동급 장치)을 사용하여 측정하고 특별히 설계된 "IGT 연구 상자" 내부에 기록 및 보관합니다. 얻은 값은 현재 연구(즉, 수술팀은 맹검).

2017년과 2018년 동안 장기 검색 당시 간 이식편의 현재 폐기율이 30%임을 고려할 때 IGT 값이 13%/분 미만인 장기의 폐기율은 40%로 예상됩니다(컷오프 값이 선택됨). 기존 문헌에서) IGT 값이 13%/분 이상인 장기의 폐기율은 20%입니다.

목표 1의 검정력 계산:

80% 검정력(alfa 0.05)을 달성하려면 162개의 장기 적출 절차가 필요합니다.

우리의 현재 활동 범위는 연간 60~70건의 장기 적출이며 30~32개월 안에 등록을 완료할 계획입니다.

50% 등록이 완료되면 중간 분석을 수행하여 가설(간 이식 생존 가능성에 대한 IGT 컷오프 수준 <13%/분)을 실제 결과와 비교합니다. 그에 따라 연구 샘플 크기가 수정될 수 있습니다.

간 이식은 당사의 표준 프로토콜에 따라 수행되며 IGT PDR은 다양한 시점에서 맥박측정법으로 측정됩니다.

• T.0(영): 비간 메커니즘(주로 사용 가능한 문헌에서 알려진 간질의 혈관외 유출)을 통해 인도시아닌 그린의 잠재적 소멸을 계산하기 위한 무간기(전체 간절제 완료 시) 동안. 무간 소실률은 수혜자가 LT 이전 체중에서 체액 과부하 >10L의 증거를 가질 때까지 IGT 값의 보정 계수 역할을 합니다.
• T.LT: 최소 1시간 동안 혈류역학적 안정성을 얻은 후(보통 담관 재건 완료 후).
• IGT의 측정은 LT에서 24시간(T.1) 후, 그리고 3일(T.3)에도 수행됩니다. 및 LT 후 7일(T.7).

모든 LT 이후 IGT 값은 환자의 차트에 기록되며 환자를 관리하는 임상 직원이 액세스할 수 있습니다.

LT 수혜자는 연구 참여에 대한 특별 사전 동의를 받게 되며 환자에게 연구 목표, 언제든지 연구 철회 가능성, 인도시아닌 그린과 관련된 가능한 부작용 및 금전적 영향이 없음을 알리기 위해 전용 전단지가 제작됩니다. 환자도 연구원도 아닙니다.

통계 분석: 기술 분석의 경우 연속 변수는 중앙값에 사분위수 범위를 더한 값으로 표시되고 범주형 변수는 백분율 및 빈도로 표시됩니다. Kolmogorov-Smirnov 테스트는 정규 분포를 확인하는 데 사용됩니다.

목표 1: 연구 그룹(IGT 값에 따라 구분됨)은 연속 변수에 대한 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 비교됩니다. 범주형 변수에는 Fisher의 정확 검정이 사용됩니다. 기증자 수락과 관련된 독립적인 위험 요소를 식별하기 위해 단변량 로지스틱 회귀 분석을 수행합니다. 단변량 분석에서 P 값이 0.20 미만인 변수는 순방향 단계적 방법을 통해 다변량 로지스틱 회귀 분석에 포함됩니다. 결과는 95% 신뢰 구간(CI)의 승산비(OR)로 표시됩니다. 기증자 거부 진단을 위한 최상의 IGT 임계값을 식별하기 위해 수신자 작동 특성(ROC) 곡선이 그려집니다. 컷오프 값은 ROC 곡선에서 얻은 가장 높은 Youden 지수(특이성 + 민감도 - 1)를 사용하여 측정됩니다.

목표 2의 경우: 목표 1에 따른 기술 통계. 또한 조기 동종이식 기능장애(EAD)와 관련된 독립적인 위험인자를 확인하기 위해 단변량 로지스틱 회귀 분석을 실시합니다. 단변량 분석에서 P 값이 0.20 미만인 변수는 순방향 단계적 방법을 통해 다변량 로지스틱 회귀 분석에 포함됩니다. 결과는 95% 신뢰 구간(CI)의 승산비(OR)로 표시됩니다. EAD 진단을 위한 최상의 IGT 임계값을 식별하기 위해 수신자 작동 특성(ROC) 곡선이 그려집니다.

컷오프 값은 ROC 곡선에서 얻은 가장 높은 Youden 지수(특이성 + 민감도 - 1)를 사용하여 측정됩니다.

모든 환자는 사망, 이식 실패 또는 마지막으로 알려진 후속 방문까지 추적됩니다. 이식편 생존은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 분석하고 그룹 비교는 로그 순위 테스트를 사용하여 수행합니다. 통계 분석은 SPSS(Statistical Package for the Social Science) 22.0(IBM, USA)을 사용하여 수행됩니다. 모든 P 값은 양방향이며 P<0.05는 유의성을 나타내는 것으로 간주됩니다.

예상 결과:

• 우리는 고형 장기 이식을 위한 간 이식을 수락하는 의사 결정 과정에서 검색 외과의를 돕기 위해 장기 검색 설정에서 IGT의 사용을 검증할 것으로 기대합니다. 이것은 이식 생존 능력 평가를 위한 검색 외과의의 아직 제한된 군비를 확장할 것입니다.
• 우리는 EAD 또는 이식 실패의 발달을 예측할 수 있는 LT 후 별개의 시점에서 IGT의 컷오프 수준을 식별할 것으로 기대합니다. 또한 장기 적출 시점부터 LT 후 7일까지의 IGT 기울기를 평가하여 EAD 발병에 대한 위험 등급을 설명할 것으로 기대합니다. 이를 통해 실험실 데이터 또는 임상 관찰뿐만 아니라 EAD를 더 잘 감지하기 위해 LT 후 간 기능의 객관적인 측정을 추가하여 이식 기능 부족에 대한 불확실성이 있는 복잡한 임상 시나리오를 관리하는 이식 의사에게 유용한 도구를 제공합니다. 회복. 진단되지 않은 EAD 또는 이식 실패는 re-LT에 대한 적응증 지연 및 합병증 극복으로 인한 수혜자의 사망으로 이어질 수 있습니다.