PET（TRAPETS）で検査された外傷およびクリティカルケアへの曝露 (TRAPETS)

背景 認知障害は、重大な病気のエピソードの後に​​よく見られる問題です。 認知障害は、入院の診断に関係なく発生し、この深刻な障害は、外傷性脳損傷またはアルツハイマー病に匹敵します。 敗血症や ARDS などの特定の診断では、患者の 50 ～ 70% で長期的な認知機能障害が発生します。 外傷性脳損傷を伴わない外傷への曝露は、外傷の重症度に関係なく、2 人に 1 人の患者に長期的な認知障害をもたらします。

認知障害は、患者の 36% で 6 か月以上、25% で 12 か月以上持続し、重大な病気の長期的な影響を示しています。

認知機能障害の複数のドメインが関与していますが、脳損傷のパターンは完全には説明されていません。 磁気共鳴画像法を用いた神経画像検査では、皮質および皮質下の病変、海馬および上前頭葉の全身性および局所性萎縮、ならびに白質病変の拡大が示されます。

頭部外傷や脳卒中はないが認知障害のある ICU 生存者の脳損傷の根底にあるメカニズムは、低酸素症、低血糖症、低体温症、および/または炎症です。 末梢損傷および炎症は、サイトカインの放出および記憶に不可欠な領域である海馬でプログラムされた細胞死を誘発することによってニューロン損傷を引き起こし、エンドトキシン血症中の損傷に対して特に敏感であることが実証されています。

手術などの無菌損傷は、血液脳関門の完全性の破壊とマクロファージのさらなる侵入によって中枢神経系に影響を与えます。 サイトカインによる末梢から脳へのシグナル伝達はミクログリアの活性化を誘導し、トランスロケータータンパク質 (TSPO) を標的とするリガンドを用いた陽電子放出断層撮影法 (PET) で検出できます。 この方法を使用して、手術患者は術後早期にグリア細胞の活性化がダウンレギュレーションされ、術後 3 か月で脳免疫系がアップレギュレーションされることが実証されました。 このアップレギュレーションは、認知機能障害の特定のドメインにも関連していました。

重篤な疾患が脳の免疫系に与える影響はよくわかっていません。 重大な病気や外傷では、ケモカインやサイトカインが大量に放出され、免疫系に影響を与え、その後脳や認知機能に影響を与えます。

研究の理論的根拠 動物および手術後の人間の脳における以前の発見は、脳内の免疫細胞が無菌の末梢損傷によって活性化されることを示しており、PET 画像技術で示されています。 動物研究は、神経炎症と局所的な頭蓋内サイトカインの放出が重大な病気の後に起こることを示しています。 ただし、これは重大な病気の後の人間では調査されていません。 さらに、重病後の神経炎症と認知機能障害との関連性に関するデータは入手できません。 したがって、この研究は、PET イメージングを使用して、重大な病気の後の人間の脳とその免疫細胞の活性化を研究するために概説されています。 さらに、この研究は、全身性炎症メディエーター、神経変性および脳損傷のマーカーの軌跡をマッピングし、これを重病後の認知機能障害と相関させることを目的としています。

ICU 生存者は、生活の質に影響を与える長期的な認知機能低下を頻繁に示すため、未解決の脳免疫活性化が認知結果に及ぼす影響を理解する必要があります。 重度の外傷や重篤な病気を生き延びる可能性が高まるにつれて、この患者グループは拡大し、ヘルスケア、リハビリテーション、社会への課題が増加することが示唆されています。 特に、このプロジェクトは、脳の免疫活性化と局所頭蓋内サイトカイン放出の動物 ICU モデルからの結果をヒト ICU 集団に翻訳した最初のプロジェクトです。 研究者らは、外傷や重篤な疾患後のヒト脳免疫活性化、末梢免疫活性化、認知機能障害の間の関連性について、新たな洞察とより包括的な理解を提供したいと考えています。

仮説 研究者らは、集中治療治療後の外傷患者における未解決の脳免疫活性化が持続的な認知機能低下と密接に関連しているという仮説を立てています。

目的と目的 全体的な目的は、脳、末梢免疫系、および認知に対する外傷と重大な病気の影響を調べることです。

具体的な目的は次のとおりです。

1. ICU生存者における外傷誘発性の神経炎症とその後の長期的な認知機能低下の軌跡を調べること。
2. 急性全身性炎症バイオマーカーパターンとその後の神経炎症と長期的な認知機能低下との関係を調査すること。
3. 1 と 2 に基づいて、外傷後 12 か月の未解決の神経炎症と認知機能低下に関連する全身性炎症反応パターンを特定します。

目的の詳細 目的は、PET イメージング技術で検出された細胞特異的 PBR プローブを使用して、脳免疫細胞の活性化を研究することです。

短期記憶、注意、実行機能に関与する脳の選択された重要な領域が標的とされ、重大な病気の後の認知機能障害に最も影響を受けます。

これらの調査結果は、ICU 生存者の認知機能障害および血中に存在する全身性炎症バイオマーカーと相関します。

研究デザイン 研究の種類とデザイン これは、トラウマと集中治療にさらされた研究グループが、外傷から 3 週間以内、3 か月後、最後に 12月。 研究グループは、ICU で治療を受けている 20 人の外傷患者で構成されます。

一般的な研究の概要と研究スケジュール 集中治療室に入院した、ISSスコアが15を超える20人の成人（20〜60歳）の男性と女性の外傷患者が含まれます。 研究グループのメンバーは、ICU からの退院時または面談後に病棟に到着した後に患者を募集します。 含めると、外傷室と ICU での入院からのデータと血液サンプルが収集されます。 PET 検査は、外傷後 14 日後、3 か月後、1 年後に実施されます。 その際、採血だけでなく、認知症検査も行います。

包含基準のISSスコアが15以上で、ICUで24時間以上治療されている20〜60歳の患者には、インフォームドコンセントが求められます。 除外基準は、外傷性脳損傷、神経精神障害、以前の脳卒中、重度の併存疾患、末期悪性腫瘍、高用量ステロイド治療、または推定される非協力性または法的能力の欠如です。

被験者の辞退 被験者は、理由を提示することなく、予定された研究評価への参加をいつでも永久に中止することができます。 彼らの法定代理人は、研究対象を永久に中止することもできます。 研究対象者は、研究者が何らかの医学的理由で研究への参加を推奨した場合、研究への参加を永久に中止することもできます。

研究の詳細な説明 組み入れ後、研究グループの医師は医療記録にメモを残します (Take Care、すなわち Karolinska University Hospital Medical Record System) に、その患者が現在の研究に含まれていることを記述しています。 研究プロトコル、バイタルサインデータ、認知テスト結果、臨床検査、および臓器系機能、痛み、投薬、睡眠に関する関連情報は、電子CRFに記録され、さらなる分析のためにコンピューターに保存されます。

重度の外傷を負ったすべての外傷患者は、ストックホルムのソルナにあるカロリンスカ大学病院の外傷センターの外傷ユニットに到着し、ATLS（Advance Trauma Life Support）ガイドラインに従って定期的な評価と急性外傷ケア管理を受けます。外傷病棟に到着後、すべての患者からスクリーニング用の血液サンプルが採取されます。 一次および二次調査の後、事前に緊急手術が行われない限り、CTが行われます。 その後、患者は ICU に紹介されます。 入院時に、スクリーニング血液サンプルが採取され、臓器機能障害のスコアが登録されます。 包含後（ICUからの退院時または病棟で）、外傷室およびICUへの入院からのデータと血液サンプルが収集されます。

含めると、以前の病気、ICU パラメータ、および処方薬に関する詳細なパラメータが登録されます。

含めると、血液サンプルが採取され、PET検査で使用される放射性リガンドの標的であるトランスロケータータンパク質（TSPO）の多型の遺伝子分析のために送られます。 このタンパク質は、(11C) PBR28 放射性リガンドに対して異なる親和性を持つ異なる発現を示し、PET 検査の信号に影響を与えます。 低親和性バインダーは試験から除外されます。

その後、患者は最初の PET スキャン (外傷後 1 か月以内) を予定されます。これには、最初の MRI スキャンと、PET スキャン手順のための個別のヘルメットの形成が含まれます。 PET ユニットに到着した後、以下が実行されます。

1. 認知テスト (CANTAB プロトコルによる) 2. 体重、身長、BMI と同様に日常的なバイタル サインが記録されます。 3. 動脈血または静脈血のサンプリング (炎症バイオマーカー用の全血 20 mL、炎症反応性の ex vivo テスト、および炎症バイオマーカーの遺伝子解析用の追加の 10 mL の総量)

1. PET イメージング: PET 検査は、3 週間、3 か月、12 か月で行われます。 (TSPO) をターゲットとする (11C) PBR28 無線リガンドを使用し、脳の特定の領域におけるグリア活性化に関する情報を導きます。 リガンドを静脈内に注射し、動脈カニューレを通して血液をサンプリングして、リガンドの末梢レベルを測定する。 最初の PET 検査の前に、PET との同時登録および解剖学的領域の定義のための MRI スキャンが行われます。 患者は、手順中に頭が動かないようにする個別のヘルメットを使用して、PET システムに配置されます。

   画像処理中に、関心領域 (ROI) が定義されます。 海馬、外側前頭皮質、外側頭頂皮質および被殻などの認知機能に関心のある脳領域がさらに評価される。

2. 認知テスト: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) は、一般的な記憶と学習、作業記憶と実行機能、視覚記憶、注意と反応時間、言語記憶と意思決定など、さまざまなモダリティにおける認知機能障害を判断するために使用されます。 テストバッテリーは、コンピューターベースで検証済みであり、認知テストの標準的な方法です。
3. 全身性炎症性バイオマーカー：血液サンプリングは、外傷ユニットへの到着時に行われ、ICUで毎日21日、3か月、および12か月に行われます。 血液由来の免疫細胞は、免疫細胞の表現型を後で分析するために収集されます (例: M1-M2 移行および制御性 T 細胞集団）。 炎症性分子（CRP、プロカルシトニン、LPK、IL-1、IL-6、IL-10、HMGB1、TNFα）、さらに神経変性のマーカー（β-アミロイド、タウ）、脳損傷のマーカー（例： S100、GFAP、NSE、NFL、UCH-L1、BDNF) および腎機能、肝機能、凝固の生化学的マーカー。

データ分析: 3 つの時点間の (11C) PBR28 リガンドの分布体積 (VT) の変化率を反復測定分散分析で分析します。 個々の ROI の事後検定は、対応のある t 検定を使用して実行されます。 VT のパーセンテージ変化は、ピアソン相関分析を使用して認知テスト変数の対応する変化に関連付けられます。 VT の変化と炎症の血液バイオマーカーとの間の同様の相関関係は、ピアソン相関分析で実行されます。

主成分分析は、バイオマーカーデータの次元を削減し、神経炎症と認知機能低下の間の相関関係に関する洞察を得るために使用されます。