PET(TRAPETS)로 조사한 외상 및 중환자 치료 노출 (TRAPETS)

배경 인지 장애는 중대한 질병이 발생한 후 흔히 발생하는 문제입니다. 인지 장애는 입원 진단과 관계없이 발생하며 이 심각한 장애는 외상성 뇌 손상이나 알츠하이머병에 필적합니다. 패혈증 및 ARDS와 같은 특정 진단의 경우 환자의 50-70%에서 장기 인지 기능 장애가 발생합니다. 외상성 뇌손상 없이 외상에 노출되면 외상의 중증도와 관계없이 모든 두 번째 환자에서 장기적인 인지 장애가 발생합니다.

인지 장애는 환자의 36%에서 6개월 이상, 환자의 25%에서 12개월 이상 지속되어 심각한 질병의 장기적인 영향을 나타냅니다.

여러 영역의 인지 기능 장애가 관련되어 있지만 뇌 손상의 패턴은 완전히 설명되지 않았습니다. 자기 공명 영상을 이용한 신경 영상은 피질 및 피질 하부 병변, 해마 및 상부 전두엽의 일반화 및 초점 위축 및 확산 백질 병변을 보여줍니다.

두부 외상이나 뇌졸중은 없지만 인지 장애가 있는 ICU 생존자에서 뇌 손상의 기본 메커니즘은 저산소증, 저혈당증, 저체온증 및/또는 염증입니다. 말초 손상 및 염증은 사이토카인의 방출 및 기억에 필수적인 해마에서 프로그램된 세포 사멸을 유도함으로써 신경 손상을 일으키며 내독소혈증 동안 손상에 특히 민감한 것으로 입증되었습니다.

수술과 같은 불임 손상은 혈뇌 장벽 무결성의 파괴 및 대식세포의 추가적인 침입에 의해 중추 신경계에 영향을 미칩니다. 사이토카인을 사용하여 말초에서 뇌로의 신호 전달은 전위자 단백질(TSPO)을 표적으로 하는 리간드를 사용하여 양전자 방출 단층 촬영(PET)으로 검출할 수 있는 미세아교세포 활성화를 유도합니다. 이 방법을 사용하여 수술 환자는 수술 후 초기에 아교세포 활성화가 하향 조절되고 수술 후 3개월 후에는 뇌 면역 체계가 상향 조절된다는 것이 입증되었습니다. 이 상향 조절은 인지 기능 장애의 특정 영역과도 연결되어 있습니다.

심각한 질병이 뇌 면역 체계에 미치는 영향은 잘 알려져 있지 않습니다. 심각한 질병과 외상에서는 면역 체계에 영향을 미치고 이후 뇌와 인지 기능에 영향을 미치는 케모카인과 사이토카인이 상당히 방출됩니다.

연구의 근거 수술 후 동물과 인간의 뇌에서 이전에 발견한 결과는 뇌의 면역 세포가 멸균 말초 손상에 의해 활성화된다는 것을 입증했으며, 이는 PET 영상 기술로 나타났습니다. 동물 연구에 따르면 신경염증 및 국소적 두개내 사이토카인 방출이 심각한 질병 후에 발생합니다. 그러나 이것은 치명적인 질병 이후 인간에서 조사되지 않습니다. 또한 중증 질환 후 신경 염증과 인지 기능 장애 사이의 연관성에 대한 데이터는 없습니다. 따라서 이 연구는 PET 이미징을 사용하여 치명적인 질병 후 인간의 뇌와 면역 세포 활성화를 연구하기 위한 것입니다. 또한, 이 연구는 전신 염증 매개체, 신경변성 및 뇌 손상의 마커의 궤적을 매핑하고 이를 심각한 질병 후 인지 기능 장애와 연관시키는 것을 목표로 합니다.

중환자실 생존자들은 삶의 질에 영향을 미치는 장기적인 인지 저하를 자주 나타내기 때문에 해결되지 않은 뇌 면역 활성화가 인지 결과에 미치는 영향을 이해할 필요가 있습니다. 중증 외상 및 치명적인 질병에서 생존할 확률이 증가함에 따라 이 환자 그룹이 확대되어 건강 관리, 재활 및 사회에 대한 도전이 증가합니다. 특히, 이 프로젝트는 뇌 면역 활성화 및 국소 두개내 사이토카인 방출에 대한 동물 ICU 모델의 결과를 인간 ICU 인구로 해석한 최초의 프로젝트입니다. 연구자들은 인간의 뇌 면역 활성화, 말초 면역 활성화 및 외상 및 치명적인 질병 후 인지 기능 장애 사이의 연관성에 대한 새로운 통찰력과 보다 포괄적인 이해를 제공하기를 희망합니다.

가설 연구자들은 집중 치료 치료 후 외상 환자의 해결되지 않은 뇌 면역 활성화가 지속적인 인지 저하와 밀접한 관련이 있다는 가설을 세웠습니다.

목표 및 목적 전반적인 목표는 뇌, 말초 면역 체계 및 인지에 대한 외상 및 치명적인 질병의 영향을 조사하는 것입니다.

구체적인 목표는 다음과 같습니다.

1. ICU 생존자에서 외상으로 유발된 신경염증 및 후속 장기 인지 저하의 궤적을 조사합니다.
2. 급성 전신성 염증성 바이오마커 패턴과 장기 인지 기능 저하를 동반한 후기 신경염증 사이의 관계를 탐구합니다.
3. 1과 2에 기초하여 외상 후 12개월 동안 해결되지 않은 신경 염증 및 인지 저하와 관련된 전신 염증 반응 패턴을 식별합니다.

세부 목적 PET 이미징 기술로 검출된 세포 특이적 PBR 프로브를 사용하여 대뇌 면역 세포 활성화를 연구하는 것이 목적입니다.

단기 기억, 주의력 및 실행 기능과 관련된 뇌의 선택된 주요 영역이 표적이 되며, 중증 질환 후 인지 기능 장애에 가장 큰 영향을 받습니다.

이러한 결과는 ICU 생존자의 인지 기능 장애 및 혈액에 존재하는 전신 염증 바이오마커와 관련이 있을 것입니다.

연구 설계 연구 유형 및 설계 외상 및 중환자실에 노출된 연구 집단을 대상으로 외상 후 3주 이내, 3개월 후, 최종적으로 12시 이후에 연속적인 PET 영상 및 바이오마커 및 인지 검사로 검사하는 전향적 연구입니다. 몇 달. 연구 그룹은 ICU에서 치료받는 20명의 외상 환자로 구성됩니다.

일반 연구 개요 및 연구 일정 중환자실에 입원한 ISS 점수가 15 이상인 20명의 성인(20-60세) 남녀 외상 환자가 포함될 것입니다. 연구 그룹의 구성원은 ICU에서 퇴원하거나 면담 후 병동에 도착한 후 환자를 모집합니다. 포함되면 외상실과 ICU의 입원 데이터 및 혈액 샘플이 수집됩니다. PET 검사는 외상 후 14일 후, 3개월 후 및 1년 후에 수행됩니다. 이러한 경우 혈액 샘플링과 함께 인지 테스트도 수행됩니다.

포함 기준의 ISS 점수가 ≥15이고 ICU에서 24시간 이상 치료를 받는 20-60세 환자는 정보에 입각한 동의를 받아야 합니다. 제외 기준은 외상성 뇌 손상, 신경 정신 장애, 이전 뇌졸중, 심각한 동반 질환, 말기 악성 종양, 고용량 스테로이드 치료 또는 비협조 또는 법적 무능력 추정입니다.

피험자 철회 연구 피험자는 이유를 제공하지 않고 언제든지 계획된 연구 평가에 대한 참여를 영구적으로 중단할 수 있습니다. 그들의 법적 대리인도 연구 대상을 영구적으로 중단할 수 있습니다. 연구 피험자는 조사자가 어떤 의학적 이유로든 연구 참여를 권장하는 경우 연구 참여를 영구적으로 중단할 수도 있습니다.

자세한 연구 설명 포함 후 연구 그룹의 의사는 의료 기록에 메모를 남깁니다(Take Care, i.e. Karolinska University Hospital Medical Record System)에서 환자가 현재 연구에 포함되었다고 설명합니다. 연구 프로토콜의 모든 다음 부분, 활력 징후 데이터, 인지 테스트 결과, 실험실 테스트 및 장기 시스템 기능, 통증, 약물 및 수면에 대한 관련 정보는 전자 CRF에 기록되고 추가 분석을 위해 컴퓨터에 보관됩니다.

심각한 외상을 입은 모든 외상 환자는 스톡홀름 솔나에 있는 카롤린스카 대학 병원 외상 센터의 외상 병동에 도착하여 ATLS(Advance Trauma Life Support) 지침에 따라 일상적인 평가와 급성 외상 치료 관리를 받게 됩니다. 트라우마 유닛에 도착한 후 모든 환자로부터 선별 혈액 샘플을 채취합니다. 사전에 긴급 수술을 시행하지 않는 한 1차 및 2차 검사 후 CT를 시행하게 됩니다. 그 후 환자는 ICU로 보내집니다. 입원 시 선별 혈액 샘플을 채취하고 장기 기능 장애 점수를 등록합니다. 포함 후(ICU 또는 병동 퇴원 시) 외상실 및 ICU 입원 데이터 및 혈액 샘플이 수집됩니다.

포함 시 이전 질병에 대한 세부 매개변수, ICU 매개변수 및 처방약이 등록됩니다.

포함 시 혈액 샘플을 채취하여 PET 검사에서 사용되는 방사성 리간드의 표적인 전위 단백질(TSPO)의 다형성에 대한 유전자 분석을 위해 보냅니다. 이 단백질은 (11C) PBR28 방사성 리간드에 대해 서로 다른 친화력을 가진 서로 다른 표현을 가지고 있어 PET 검사의 신호에 영향을 미칩니다. 친화도가 낮은 바인더는 시험에서 제외됩니다.

그 후 환자는 초기 MRI 스캔과 PET 스캔 절차를 위한 개별 헬멧 형성을 포함하는 첫 번째 PET 스캔(외상 후 ≤1개월) 일정을 잡게 됩니다. PET 장치에 도착한 후 다음을 수행합니다.

1. 인지 테스트(CANTAB 프로토콜에 따름) 2. 일상적인 활력 징후와 체중, 길이 및 BMI가 기록됩니다. 3. 동맥 또는 정맥 혈액 샘플링(염증 바이오마커를 위한 전혈 총 부피 20mL, 염증 반응성 생체 외 검사 및 염증 바이오마커의 유전 분석을 위한 추가 10mL

1. PET 이미징: PET 검사는 3주, 3개월 및 12개월에 수행됩니다. (TSPO)를 표적으로 하는 (11C) PBR28 라디오 리간드를 사용하여 뇌의 특정 영역에서 신경교 활성화에 대한 정보를 얻을 것입니다. 리간드는 정맥 주사되고 혈액은 리간드의 말초 수준을 결정하기 위해 동맥 캐뉼라를 통해 샘플링됩니다. 첫 번째 PET 검사는 PET와 공동 등록 및 해부학적 영역의 정의를 위한 MRI 스캔이 선행됩니다. 환자는 절차 중에 머리를 움직이지 않도록 하는 개별 헬멧을 사용하여 PET 시스템에 배치됩니다.

   이미지 처리 중에 관심 영역(ROI)이 정의됩니다. 해마, 외측 전두엽 피질, 외측 정수리 피질 및 조가비와 같은 인지 기능에 관심이 있는 뇌 영역을 추가로 평가할 것입니다.

2. 인지 테스트: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery(CANTAB)는 일반 기억 및 학습, 작업 기억 및 실행 기능, 시각적 기억, 주의 및 반응 시간, 언어 기억 및 의사 결정과 같은 다양한 양식에서 인지 기능 장애를 결정하는 데 사용됩니다. 테스트 배터리는 컴퓨터 기반이며 검증되었으며 인지 테스트의 표준 방법입니다.
3. 전신 염증 바이오마커: 트라우마 병동 도착 시 매일 ICU에서 21일 및 3개월 및 12개월에 혈액 샘플링을 실시합니다. 면역 세포 표현형(예: M1-M2 전이 및 T-조절 세포 집단). 염증 분자(CRP, pro-calcitonin, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) 및 신경변성 마커(b-아밀로이드, tau), 뇌 손상 마커(예: S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) 및 신장 기능, 간 기능 및 응고에 대한 생화학적 마커.

데이터 분석: 세 시점 사이의 (11C) PBR28-리간드에 대한 분포 부피(VT)의 백분율 변화는 분산의 반복 측정 분석으로 분석됩니다. 개별 ROI에 대한 사후 테스트는 쌍을 이룬 t-테스트를 ​​사용하여 수행됩니다. VT의 백분율 변화는 Pearson 상관 분석을 사용하여 인지 테스트 변수의 해당 변화와 관련됩니다. VT의 변화와 염증의 혈액 바이오마커 사이의 유사한 상관관계가 Pearson 상관관계 분석으로 수행될 것입니다.

주요 구성 요소 분석은 바이오마커 데이터의 차원을 줄이고 신경염증과 인지 저하 사이의 상관관계에 대한 통찰력을 얻기 위해 사용됩니다.