Exposição a Trauma e Cuidados Intensivos Examinada com PET (TRAPETS) (TRAPETS)

Antecedentes A deficiência cognitiva é um problema comum após um episódio de doença crítica. O comprometimento cognitivo ocorre independentemente do diagnóstico de admissão e esse comprometimento profundo é comparável a uma lesão cerebral traumática ou doença de Alzheimer. Para diagnósticos específicos, como sepse e SDRA, a disfunção cognitiva de longo prazo ocorre em 50-70% dos pacientes. A exposição ao trauma sem lesão cerebral traumática resulta em comprometimento cognitivo de longo prazo em cada segundo paciente e aparentemente independentemente da gravidade do trauma.

O comprometimento cognitivo persiste por >6 meses em 36% e >12 meses em 25% dos pacientes, demonstrando um efeito de longo prazo da doença crítica.

Múltiplos domínios de disfunção cognitiva estão envolvidos, mas o padrão de lesão cerebral não está totalmente descrito. A neuroimagem com ressonância magnética mostra lesões corticais e subcorticais, atrofia generalizada e focal no hipocampo e nos lobos frontais superiores, juntamente com lesões disseminadas na substância branca.

Os mecanismos subjacentes de lesão cerebral em sobreviventes de UTI sem traumatismo craniano ou acidente vascular cerebral, mas com comprometimento cognitivo são hipóxia, hipoglicemia, hipotermia e/ou inflamação. A lesão periférica e a inflamação causam lesão neuronal pela liberação de citocinas e pela indução da morte celular programada no hipocampo, região essencial para a memória e que também demonstrou ser particularmente sensível a danos durante a endotoxemia.

A lesão estéril, como a cirurgia, afeta o sistema nervoso central pela ruptura da integridade da barreira hematoencefálica e posterior invasão de macrófagos. A sinalização da periferia para o cérebro com citocinas induz a ativação da microglia, detectável com tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando ligantes direcionados à proteína translocadora (TSPO). Usando este método, foi demonstrado que os pacientes cirúrgicos tiveram uma regulação negativa da ativação da glia no período pós-operatório imediato e uma sub-regulação subseqüente do sistema imunológico do cérebro 3 meses após a cirurgia. Essa regulação positiva também foi ligada a certos domínios da disfunção cognitiva.

O impacto da doença crítica no sistema imunológico do cérebro é pouco compreendido. Em doenças críticas e traumas, há liberação substancial de quimiocinas e citocinas que afetam o sistema imunológico e, subsequentemente, o cérebro e as funções cognitivas.

Justificativa do estudo Descobertas anteriores em animais e no cérebro humano após a cirurgia demonstram que as células imunes no cérebro são ativadas por uma lesão periférica estéril, mostrada com técnicas de imagem PET. Estudos em animais indicam que a neuroinflamação e a liberação local de citocinas intracranianas ocorrem após uma doença crítica. No entanto, isso não é investigado em humanos após uma doença crítica. Além disso, não há dados disponíveis sobre a conexão entre neuroinflamação e disfunção cognitiva após doença crítica. Este estudo é, portanto, delineado para estudar o cérebro humano e sua ativação de células imunes após uma doença crítica usando imagens de PET. Além disso, este estudo visa mapear a trajetória de mediadores inflamatórios sistêmicos, marcadores de neurodegeneração e lesão cerebral e correlacionar isso com disfunção cognitiva após doença crítica.

Como os sobreviventes da UTI frequentemente apresentam declínio cognitivo de longo prazo que afeta a qualidade de vida, é necessário entender o impacto da ativação imune do cérebro não resolvida no resultado cognitivo. À medida que aumenta a probabilidade de sobreviver a traumas graves e doenças críticas, esse grupo de pacientes aumenta, representando um desafio maior para os cuidados de saúde, reabilitação e sociedade. Notavelmente, este projeto é o primeiro a traduzir resultados de modelos animais de UTI de ativação imune cerebral e liberação local de citocinas intracranianas para a população humana de UTI. Os pesquisadores esperam fornecer novos insights e uma compreensão mais abrangente da ligação entre a ativação imunológica do cérebro humano, a ativação imunológica periférica e a disfunção cognitiva após trauma e doença crítica.

Hipótese Os pesquisadores levantam a hipótese de que a ativação imune do cérebro não resolvida em pacientes com trauma após tratamento de terapia intensiva está intimamente associada ao declínio cognitivo persistente.

Objetivos e finalidades O objetivo geral é examinar o impacto do trauma e da doença crítica no cérebro, no sistema imunológico periférico e na cognição.

Os objetivos específicos são:

1. Examinar a trajetória da neuroinflamação induzida por trauma e subsequente declínio cognitivo de longo prazo em sobreviventes da UTI.
2. Explorar a relação entre padrões de biomarcadores inflamatórios sistêmicos agudos e neuroinflamação posterior com declínio cognitivo de longo prazo.
3. Com base em 1 e 2, identifique padrões de reação inflamatória sistêmica que se associam a neuroinflamação não resolvida e declínio cognitivo 12 meses após o trauma.

Objetivos detalhados O objetivo é estudar a ativação de células imunes cerebrais usando a sonda PBR específica da célula detectada com técnicas de imagem PET.

Áreas-chave selecionadas do cérebro envolvidas na memória de curto prazo, atenção e funções de execução serão direcionadas, sendo as mais afetadas na disfunção cognitiva após uma doença crítica.

Esses achados serão correlacionados com disfunção cognitiva em sobreviventes de UTI e com biomarcadores inflamatórios sistêmicos presentes no sangue.

Desenho do estudo Tipo e desenho do estudo Este é um estudo prospectivo em que um grupo de estudo exposto a trauma e terapia intensiva será examinado com imagens PET consecutivas e biomarcadores e testes cognitivos dentro de 3 semanas após o trauma, após 3 meses e finalmente após 12 meses. O grupo de estudo será composto por vinte pacientes traumatizados atendidos na UTI.

Esboço geral do estudo e cronograma do estudo Serão incluídos 20 pacientes adultos (20-60 anos) de ambos os sexos com escore ISS maior que 15, internados em uma unidade de terapia intensiva. Um membro do grupo de pesquisa recrutará os pacientes na alta da UTI ou após a chegada na enfermaria após uma entrevista. Após a inclusão, serão coletados dados e amostras de sangue da admissão na sala de trauma e na UTI. Os exames PET serão realizados após 14 dias após o trauma, após 3 meses e após 1 ano. Testes cognitivos também serão realizados nessas ocasiões, bem como coleta de sangue.

Pacientes de 20 a 60 anos com pontuação ISS de critérios de inclusão de ≥15 e tratados na UTI por > 24h serão solicitados a fornecer consentimento informado. Os critérios de exclusão são traumatismo cranioencefálico, distúrbio neuropsiquiátrico, acidente vascular cerebral anterior, comorbidades graves, malignidade terminal, tratamento com esteróides em altas doses ou falta de cooperação presumida ou incapacidade legal.

Retirada do participante Os participantes do estudo são livres para interromper permanentemente sua participação nas avaliações programadas do estudo a qualquer momento, sem fornecer um motivo. Seus representantes legais também podem interromper permanentemente os sujeitos do estudo. Os sujeitos do estudo também podem interromper permanentemente sua participação no estudo se o investigador o recomendar por qualquer motivo médico.

Descrição Detalhada do Estudo Após a inclusão, um médico do grupo de pesquisa fará uma anotação no prontuário (Cuide-se, ou seja, Karolinska University Hospital Medical Record System) descrevendo que o paciente foi incluído no estudo atual. Todas as partes seguintes do protocolo do estudo, dados de sinais vitais, resultados de testes cognitivos, testes laboratoriais e informações relacionadas sobre funções de sistemas de órgãos, dor, medicação e sono serão registradas em um CRF eletrônico e mantidas em um computador para análise posterior.

Todos os pacientes traumatizados com trauma grave chegarão à Unidade de Trauma do Centro de Trauma do Hospital Universitário Karolinska, Solna, Estocolmo e serão submetidos a avaliação de rotina e tratamento de trauma agudo de acordo com as diretrizes do ATLS (Advance Trauma Life Support). Amostras de sangue de triagem são coletadas de todos os pacientes após a chegada na Unidade de Trauma. Após uma avaliação primária e secundária, uma TC será realizada, a menos que uma cirurgia urgente seja realizada com antecedência. Posteriormente, o paciente é encaminhado para a UTI. Na admissão, amostras de sangue de triagem são coletadas e os escores de disfunção orgânica são registrados. Após a inclusão (na alta da UTI ou na enfermaria) serão coletados dados e amostras de sangue da admissão na sala de trauma e na UTI.

Na inclusão, serão registrados parâmetros detalhados sobre doenças anteriores, parâmetros de UTI e medicamentos prescritos.

Na inclusão uma amostra de sangue será coletada e enviada para análise genética do polimorfismo da proteína translocadora (TSPO), que é o alvo do radioligante utilizado nos exames de PET. Esta proteína tem diferentes expressões com diferentes afinidades para o radioligante (11C) PBR28, afetando o sinal do exame de PET. Aglutinantes de baixa afinidade serão excluídos do estudo.

O paciente será posteriormente agendado para a primeira PET (≤1 mês após o trauma), que inclui uma ressonância magnética inicial e a formação de um capacete individual para o procedimento de PET. Ao chegar na unidade de PET é feito o seguinte:

1. Um teste cognitivo (de acordo com o protocolo CANTAB) 2. Os sinais vitais de rotina são registrados, bem como o peso corporal, comprimento e IMC. 3. Amostragem de sangue arterial ou venoso (um volume total de 20 mL de sangue total para biomarcadores inflamatórios, testes ex vivo de reatividade inflamatória e 10 mL adicionais para análise genética de biomarcadores inflamatórios

1. Imagens PET: Exames PET serão realizados em 3 semanas, 3 meses e 12 meses. Usaremos o radioligante (11C) PBR28 que direciona (TSPO), levando a informações sobre a ativação da glia em regiões específicas do cérebro. O ligante é injetado por via intravenosa e o sangue é coletado através de uma cânula arterial para determinação dos níveis periféricos do ligante. O primeiro exame PET é precedido por uma ressonância magnética para co-registro com PET e definição de regiões anatômicas. O paciente será posicionado no sistema PET usando um capacete individual que não permite movimentos da cabeça durante o procedimento.

   Durante o processamento da imagem, as regiões de interesse (ROIs) serão definidas. Áreas cerebrais de interesse para a função cognitiva serão posteriormente avaliadas, como hipocampo, córtex frontal lateral, córtex parietal lateral e putâmen.

2. Testes cognitivos: A bateria automatizada de testes neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB) será usada para determinar a disfunção cognitiva em várias modalidades, como memória geral e aprendizado, memória de trabalho e função de execução, memória visual, atenção e tempo de reação, memória verbal e tomada de decisão. A bateria de teste é baseada em computador e validada e um método padrão em testes cognitivos.
3. Biomarcadores inflamatórios sistêmicos: A coleta de sangue será realizada na chegada à unidade de trauma, diariamente na UTI aos 21 dias e aos 3 meses e 12 meses. As células imunes transmitidas pelo sangue serão coletadas para análise posterior dos fenótipos das células imunes (por exemplo, transição M1-M2 e populações de células reguladoras T). Serão mapeadas moléculas inflamatórias (PCR, pró-calcitonina, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) e ainda marcadores de neurodegeneração (b-amilóide, tau), marcadores de lesão cerebral (ex. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) e marcadores bioquímicos para função renal, função hepática e coagulação.

Análise de dados: A variação percentual no volume de distribuição (VT) para o (11C) PBR28-ligando entre os três pontos de tempo será analisada com análise de variância de medidas repetidas. Testes post-hoc para ROIs individuais serão realizados usando testes t pareados. A alteração percentual de VT será relacionada às alterações correspondentes nas variáveis ​​do teste cognitivo usando a análise de correlação de Pearson. Uma correlação semelhante entre as alterações na TV e os biomarcadores sanguíneos de inflamação será realizada com a análise de correlação de Pearson.

A análise de componentes principais será usada para reduzir a dimensionalidade dos dados de biomarcadores e obter informações sobre a correlação entre neuroinflamação e declínio cognitivo.