PET:llä (TRAPETS) tutkittu trauma ja tehohoitoaltistus (TRAPETS)

Tausta Kognitiivinen heikentyminen on yleinen ongelma vakavan sairauden jakson jälkeen. Kognitiivista heikkenemistä esiintyy vastaanottodiagnoosista riippumatta, ja tämä syvällinen heikkeneminen on verrattavissa traumaattiseen aivovammaan tai Alzheimerin tautiin. Tietyissä diagnooseissa, kuten sepsis ja ARDS, pitkäaikaista kognitiivista toimintahäiriötä esiintyy 50–70 %:lla potilaista. Altistuminen traumalle ilman traumaattista aivovauriota johtaa pitkäaikaiseen kognitiiviseen heikkenemiseen joka toisella potilaalla ja näennäisesti trauman vakavuudesta riippumatta.

Kognitiivinen heikkeneminen jatkuu >6 kuukautta 36 %:lla ja >12 kuukautta 25 %:lla potilaista, mikä osoittaa kriittisen sairauden pitkäaikaista vaikutusta.

Mukana on useita kognitiivisen toimintahäiriön alueita, mutta aivovaurion mallia ei ole täysin kuvattu. Magneettisella resonanssikuvauksella tehdyt neurokuvaukset osoittavat kortikaalisia ja subkortikaalisia leesioita, yleistynyttä ja fokaalista atrofiaa hippokampuksessa ja ylemmissä otsalohkoissa sekä leviäviä valkoisen aineen leesioita.

Aivovaurion taustalla olevia mekanismeja teho-osastolla selviytyneillä, joilla ei ole pään traumaa tai aivohalvausta, mutta joilla on kognitiivinen vajaatoiminta, ovat hypoksia, hypoglykemia, hypotermia ja/tai tulehdus. Perifeeriset vauriot ja tulehdus aiheuttavat hermosolujen vaurioita vapauttamalla sytokiineja ja indusoimalla ohjelmoitua solukuolemaa hippokampuksessa, joka on muistille välttämätön alue ja joka on myös osoitettu olevan erityisen herkkä vaurioille endotoksemian aikana.

Steriili vamma, kuten leikkaus, vaikuttaa keskushermostoon häiritsemällä veri-aivoesteen eheyttä ja lisäämällä makrofagien tunkeutumista. Signalointi periferialta aivoihin sytokiinien avulla indusoi mikroglia-aktivaation, joka voidaan havaita positroniemissiotomografialla (PET) käyttämällä ligandeja, jotka kohdistuvat translokaattoriproteiiniin (TSPO). Tällä menetelmällä osoitettiin, että kirurgisilla potilailla glia-aktivaation säätely heikkeni varhaisessa postoperatiivisessa jaksossa ja sitä seurasi aivojen immuunijärjestelmän voimistuminen 3 kuukautta leikkauksen jälkeen. Tämä noususäätely liittyi myös tiettyihin kognitiivisten toimintahäiriöiden alueisiin.

Kriittisten sairauksien vaikutusta aivojen immuunijärjestelmään ymmärretään huonosti. Kriittisissä sairauksissa ja traumoissa vapautuu merkittävästi kemokiineja ja sytokiinejä, jotka vaikuttavat immuunijärjestelmään ja myöhemmin aivoihin ja kognitiivisiin toimintoihin.

Tutkimuksen perusteet Aiemmat löydökset eläimistä ja ihmisen aivoista leikkauksen jälkeen osoittavat, että aivojen immuunisolut aktivoituvat steriilillä perifeerisellä vauriolla, mikä on osoitettu PET-kuvaustekniikoilla. Eläintutkimukset osoittavat, että kriittisen sairauden jälkeen esiintyy hermotulehdusta ja paikallista kallonsisäistä sytokiinien vapautumista. Tätä ei kuitenkaan ole tutkittu ihmisillä kriittisen sairauden jälkeen. Lisäksi ei ole saatavilla tietoa hermotulehduksen ja kriittisen sairauden jälkeisen kognitiivisen toimintahäiriön välisestä yhteydestä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on siksi tutkia ihmisen aivoja ja sen immuunisolujen aktivaatiota kriittisen sairauden jälkeen käyttämällä PET-kuvausta. Lisäksi tämän tutkimuksen tavoitteena on kartoittaa systeemisten tulehdusvälittäjien, hermoston rappeutumisen ja aivovaurion merkkiaineiden kehityskulku ja korreloida tämä kognitiivisten toimintahäiriöiden kanssa kriittisen sairauden jälkeen.

Koska teho-osastolla selviytyneillä on usein pitkäaikaista kognitiivista heikkenemistä, joka vaikuttaa elämänlaatuun, on tarpeen ymmärtää ratkaisemattoman aivojen immuuniaktivaation vaikutus kognitiiviseen lopputulokseen. Kun todennäköisyys selviytyä vakavista traumoista ja kriittisistä sairauksista kasvaa, tämä potilasryhmä laajenee, mikä merkitsee kasvavaa haastetta terveydenhuollolle, kuntoutukselle ja yhteiskunnalle. Erityisesti tämä projekti on ensimmäinen, joka kääntää tuloksia aivojen immuunijärjestelmän aktivoitumisen ja paikallisen kallonsisäisen sytokiinin vapautumisen eläinmalleista ihmisen teho-osastolle. Tutkijat toivovat voivansa tarjota uusia näkemyksiä ja kattavamman ymmärryksen ihmisen aivojen immuuniaktivaation, perifeerisen immuunijärjestelmän aktivoitumisen ja kognitiivisten toimintahäiriöiden välisestä yhteydestä trauman ja kriittisen sairauden jälkeen.

Hypoteesi Tutkijat olettavat, että ratkaisematon aivojen immuuniaktivaatio traumapotilailla tehohoidon jälkeen liittyy läheisesti jatkuvaan kognitiiviseen heikkenemiseen.

Tavoitteet ja tavoitteet Yleisenä tavoitteena on tutkia trauman ja kriittisten sairauksien vaikutuksia aivoihin, perifeeriseen immuunijärjestelmään ja kognitioon.

Erityistavoitteet ovat:

1. Tutkia trauman aiheuttaman hermotulehduksen kehityskulkua ja sitä seuraavaa pitkäaikaista kognitiivista heikkenemistä teho-osastolla selviytyneillä.
2. Tutkia suhdetta akuutin systeemisen tulehduksellisen biomarkkerimallin ja myöhemmän hermotulehduksen ja pitkäaikaisen kognitiivisen heikkenemisen välillä.
3. Tunnista kohtien 1 ja 2 perusteella systeemiset tulehdusreaktiomallit, jotka liittyvät ratkaisemattomaan hermotulehdukseen ja kognitiiviseen heikkenemiseen 12 kuukautta trauman jälkeen.

Yksityiskohtaiset tavoitteet Tavoitteena on tutkia aivojen immuunisolujen aktivaatiota käyttämällä PET-kuvaustekniikoilla havaittua soluspesifistä PBR-koetinta.

Kohteena ovat valitut aivojen keskeiset alueet, jotka liittyvät lyhytaikaiseen muistiin, huomioimiseen ja suoritustoimintoihin, jotka kärsivät eniten kriittisen sairauden jälkeisistä kognitiivisista toimintahäiriöistä.

Nämä havainnot korreloivat teho-osastolla selviytyneiden kognitiivisten toimintahäiriöiden ja veressä olevien systeemisten tulehduksellisten biomarkkereiden kanssa.

Tutkimuksen suunnittelu Tutkimuksen tyyppi ja suunnittelu Tämä on prospektiivinen tutkimus, jossa traumalle ja tehohoidolle altistunutta tutkimusryhmää tutkitaan peräkkäisellä PET-kuvauksella ja biomarkkereilla ja kognitiivisilla testeillä 3 viikon sisällä traumasta, 3 kuukauden kuluttua ja lopuksi 12 vuoden kuluttua. kuukaudet. Tutkimusryhmään kuuluu kaksikymmentä teho-osastolla hoidettavaa traumapotilasta.

Yleiset tutkimussuunnitelmat ja tutkimusaikataulu Mukaan otetaan 20 aikuista (20-60-vuotiaat) mies- ja naispuolista traumapotilasta, joiden ISS-pistemäärä on yli 15 ja jotka on otettu tehohoitoon. Tutkimusryhmän jäsen rekrytoi potilaat teho-osastolta erotettaessa tai osastolle saapumisen jälkeen haastattelun jälkeen. Mukaanoton yhteydessä kerätään tiedot ja verinäytteitä traumahuoneen ja teho-osaston vastaanotosta. PET-tutkimukset suoritetaan 14 päivän kuluttua traumasta, 3 kuukauden kuluttua ja 1 vuoden kuluttua. Näissä tilaisuuksissa tehdään myös kognitiivisia testejä sekä verinäytteitä.

20–60-vuotiailta potilailta, joiden sisällyttämiskriteerien ISS-pistemäärä on ≥15 ja joita hoidetaan teho-osastolla yli 24 tuntia, pyydetään tietoinen suostumus. Poissulkemiskriteereitä ovat traumaattinen aivovamma, neuropsykiatrinen häiriö, aikaisempi aivohalvaus, vakavat liitännäissairaudet, terminaalinen maligniteetti, suuriannoksinen steroidihoito tai oletettu yhteistyökyvyttömyys tai laillinen työkyvyttömyys.

Aiheesta luopuminen Tutkittavat voivat milloin tahansa peruuttaa pysyvästi osallistumisensa suunniteltuihin opintoarviointiin ilman syytä. Heidän lailliset edustajansa voivat myös keskeyttää opintojakson pysyvästi. Tutkittavat voivat myös pysyvästi keskeyttää osallistumisensa tutkimukseen, jos tutkija lääketieteellisestä syystä suosittelee sitä.

Yksityiskohtainen tutkimuksen kuvaus Mukaanoton jälkeen tutkimusryhmään kuuluva lääkäri tekee muistiinpanon sairauskertomukseen (Varo, ts. Karolinska University Hospital Medical Record System), jossa kuvataan, että potilas on otettu mukaan nykyiseen tutkimukseen. Kaikki seuraavat tutkimusprotokollan osat, elintoimintotiedot, kognitiiviset testitulokset, laboratoriotutkimukset ja niihin liittyvät tiedot elinjärjestelmän toiminnoista, kivusta, lääkityksestä ja unesta tallennetaan sähköiseen CRF:ään ja säilytetään tietokoneella jatkoanalyysiä varten.

Kaikki vakavan trauman saaneet traumapotilaat saapuvat Tukholman Solnan Karolinskan yliopistollisen sairaalan traumakeskuksen traumaosastolle ja heille suoritetaan rutiiniarviointi ja akuutin traumahoidon hallinta ATLS:n (Advance Trauma Life Support) -ohjeiden mukaisesti. Kaikilta potilailta otetaan seulontaverinäytteet traumaosastolle saapumisen jälkeen. Primaarisen ja toissijaisen tutkimuksen jälkeen tehdään TT, ellei kiireellistä leikkausta tehdä etukäteen. Tämän jälkeen potilas ohjataan teho-osastolle. Vastaanoton yhteydessä otetaan seulontaverinäytteitä ja rekisteröidään lukuisia elinten toimintahäiriöitä. Sisällytyksen jälkeen (teho-osastolta poistuttaessa tai osastolla) kerätään tiedot ja verinäytteitä vastaanotosta traumahuoneessa ja teho-osastolla.

Sisällyttämisen yhteydessä rekisteröidään yksityiskohtaiset parametrit aiemmista sairauksista, teho-osaston parametrit ja määrätyt lääkkeet.

Inkluusiossa otetaan verinäyte, joka lähetetään PET-tutkimuksissa käytetyn radioligandin kohteena olevan translokaattoriproteiinin (TSPO) polymorfismin geneettiseen analyysiin. Tällä proteiinilla on erilaisia ​​ilmentymiä, joilla on erilainen affiniteetti (11C) PBR28-radioligandille, mikä vaikuttaa PET-tutkimuksen signaaliin. Alhaisen affiniteetin sideaineet suljetaan pois kokeesta.

Tämän jälkeen potilaalle määrätään ensimmäinen PET-skannaus (≤1 kuukausi trauman jälkeen), joka sisältää ensimmäisen MRI-skannauksen ja henkilökohtaisen kypärän muodostamisen PET-skannausmenettelyä varten. PET-yksikköön saapumisen jälkeen suoritetaan seuraava:

1. Kognitiivinen testi (CANTAB-protokollan mukaan) 2. Rutiininomaiset elintoiminnot sekä ruumiinpaino, pituus ja BMI tallennetaan. 3. Valtimo- tai laskimoverinäytteen otto (kokonaistilavuus 20 ml kokoverta tulehduksellisten biomarkkerien varalta, ex vivo -testit tulehduksellisen reaktiivisuuden mittaamiseksi ja lisäksi 10 ml tulehdusbiomarkkerien geneettiseen analyysiin

1. PET-kuvaus: PET-tutkimukset suoritetaan 3 viikon, 3 kuukauden ja 12 kuukauden kuluttua. Käytämme (11C) PBR28-radioligandia, joka kohdistuu (TSPO), mikä johtaa tietoon glia-aktivaatiosta tietyillä aivojen alueilla. Ligandi injektoidaan suonensisäisesti ja verinäyte otetaan valtimokanyylin läpi ligandin perifeeristen tasojen määrittämiseksi. Ensimmäistä PET-tutkimusta edeltää MRI-skannaus PET-rekisteröinnin ja anatomisten alueiden määrittämiseksi. Potilas sijoitetaan PET-järjestelmään käyttämällä yksilöllistä kypärää, joka ei salli pään liikkeitä toimenpiteen aikana.

   Kuvankäsittelyn aikana kohdealueet (ROI) määritellään. Kognitiivisen toiminnan kannalta kiinnostavia aivojen alueita, kuten hippokampus, lateraalinen etukuori, lateraalinen parietaalinen aivokuori ja putamen, arvioidaan edelleen.

2. Kognitiivinen testaus: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) -akkua käytetään kognitiivisten toimintahäiriöiden määrittämiseen eri muodoissa, kuten yleismuistissa ja oppimisessa, työmuistissa ja suorituskyvyssä, visuaalisessa muistissa, huomio- ja reaktioajassa, sanallisessa muistissa ja päätöksenteossa. Testiakku on tietokonepohjainen ja validoitu ja standardimenetelmä kognitiivisessa testauksessa.
3. Systeemiset tulehdukselliset biomarkkerit: Verinäytteet otetaan trauma-yksikköön saapuessa, päivittäin teho-osastolla 21 päivän ja 3 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla. Veren kautta kulkeutuvat immuunisolut kerätään myöhempää immuunisolufenotyyppien analysointia varten (esim. M1-M2-siirtymä ja T-säätelysolupopulaatiot). Tulehdukselliset molekyylit kartoitetaan (CRP, pro-kalsitoniini, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) ja lisäksi neurodegeneraation markkereita (b-amyloidi, tau), aivovaurion markkereita (esim. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) ja biokemialliset markkerit munuaisten toimintaan, maksan toimintaan ja hyytymiseen.

Data-analyysi: (11C) PBR28-ligandin jakautumistilavuuden (VT) prosentuaalinen muutos kolmen ajankohdan välillä analysoidaan toistuvien mittausten varianssianalyysillä. Yksittäisten ROI-kohteiden post-hoc-testit suoritetaan käyttämällä parillisia t-testejä. VT:n prosentuaalinen muutos suhteutetaan vastaaviin kognitiivisten testimuuttujien muutoksiin käyttämällä Pearson-korrelaatioanalyysiä. Samanlainen korrelaatio VT:n muutosten ja tulehduksen veren biomarkkerien välillä suoritetaan Pearson-korrelaatioanalyysillä.

Pääkomponenttianalyysillä vähennetään biomarkkeritietojen dimensiota ja saadaan käsitys hermotulehduksen ja kognitiivisen heikkenemisen välisestä korrelaatiosta.