Traume og kritisk omsorgseksponering undersøkt med PET (TRAPETS) (TRAPETS)

Bakgrunn Kognitiv svikt er et vanlig problem etter en episode med kritisk sykdom. Kognitiv svekkelse oppstår uavhengig av innleggelsesdiagnose, og denne dype svekkelsen kan sammenlignes med en traumatisk hjerneskade eller Alzheimers sykdom. For spesifikke diagnoser, som sepsis og ARDS, forekommer langvarig kognitiv dysfunksjon hos 50-70 % av pasientene. Eksponering for traumer uten traumatisk hjerneskade resulterer i langvarig kognitiv svikt hos annenhver pasient og tilsynelatende uavhengig av traumets alvorlighetsgrad.

Den kognitive svikten vedvarer i >6 måneder hos 36 % og >12 måneder hos 25 % av pasientene, noe som viser en langtidseffekt av kritisk sykdom.

Flere domener med kognitiv dysfunksjon er involvert, men mønsteret av hjerneskade er ikke fullstendig beskrevet. Nevroavbildning med magnetisk resonansavbildning viser kortikale og subkortikale lesjoner, generalisert og fokal atrofi i hippocampus og overlegne frontallappene sammen med spredte lesjoner av hvit substans.

Underliggende mekanismer for hjerneskade hos ICU-overlevende uten hodetraumer eller hjerneslag, men med kognitiv svikt, er hypoksi, hypoglykemi, hypotermi og/eller betennelse. Perifer skade og betennelse forårsaker nevronal skade ved frigjøring av cytokiner og ved å indusere programmert celledød i hippocampus, en region som er essensiell for hukommelsen og også vist seg å være spesielt følsom for skade under endotoksemi.

Steril skade som kirurgi påvirker sentralnervesystemet ved forstyrrelse av blod-hjerne-barriereintegriteten og ytterligere invasjon av makrofager. Signaleringen fra periferi til hjerne med cytokiner induserer mikroglia-aktivering, detekterbar med positronemisjonstomografi (PET) ved bruk av ligander rettet mot translokatorproteinet (TSPO). Ved å bruke denne metoden ble det påvist at kirurgiske pasienter hadde en nedregulering av gliaaktivering i den tidlige postoperative perioden og en påfølgende oppregulering av hjernens immunsystem 3 måneder postoperativt. Denne oppreguleringen var også knyttet til visse domener av kognitiv dysfunksjon.

Virkningen av kritisk sykdom på hjernens immunsystem er dårlig forstått. Ved kritisk sykdom og traumer er det betydelig frigjøring av kjemokiner og cytokiner som påvirker immunsystemet og deretter hjernen og kognitive funksjoner.

Begrunnelse for studiet Tidligere funn hos dyr og i menneskehjernen etter kirurgi viser at immunceller i hjernen aktiveres av en steril perifer skade, vist med PET-bildeteknikker. Dyrestudier indikerer at nevroinflammasjon og lokal intrakraniell cytokinfrigjøring oppstår etter kritisk sykdom. Dette er imidlertid ikke undersøkt hos mennesker etter kritisk sykdom. Videre er ingen data tilgjengelig om sammenhengen mellom nevroinflammasjon og kognitiv dysfunksjon etter kritisk sykdom. Denne studien er derfor skissert for å studere den menneskelige hjernen og dens immuncelleaktivering etter kritisk sykdom ved bruk av PET-avbildning. Videre tar denne studien sikte på å kartlegge banen til systemiske inflammatoriske mediatorer, markører for nevrodegenerasjon og hjerneskade og korrelere dette med kognitiv dysfunksjon etter kritisk sykdom.

Fordi ICU-overlevende ofte viser langvarig kognitiv nedgang som påvirker livskvaliteten, er det behov for å forstå virkningen av uløst hjerneimmunaktivering på kognitivt utfall. Etter hvert som sannsynligheten for å overleve alvorlige traumer og kritisk sykdom øker, øker denne gruppen pasienter, og foreslår en økt utfordring for helsevesenet, rehabiliteringen og samfunnet. Spesielt er dette prosjektet det første som oversetter resultater fra dyre-ICU-modeller av hjerneimmunaktivering og lokal intrakraniell cytokinfrigjøring til den menneskelige intensivavdelingen. Etterforskerne håper å gi ny innsikt og en mer omfattende forståelse av sammenhengen mellom immunaktivering av menneskelig hjerne, perifer immunaktivering og kognitiv dysfunksjon etter traumer og kritisk sykdom.

Hypotese Etterforskerne antar at uløst hjerneimmunaktivering hos traumepasienter etter intensivbehandling er nært forbundet med vedvarende kognitiv nedgang.

Mål og formål Det overordnede målet er å undersøke virkningen av traumer og kritisk sykdom på hjernen, perifert immunsystem og kognisjon.

De spesifikke målene er:

1. For å undersøke banen til traume-indusert nevroinflammasjon og påfølgende langsiktig kognitiv nedgang hos ICU-overlevende.
2. Å utforske forholdet mellom akutte systemiske inflammatoriske biomarkørmønstre og senere nevroinflammasjon med langsiktig kognitiv nedgang.
3. På grunnlag av 1 og 2, identifiser systemiske inflammatoriske reaksjonsmønstre som assosieres med uløst nevroinflammasjon og kognitiv nedgang 12 måneder etter traumer.

Detaljerte mål Målet er å studere cerebral immuncelleaktivering ved å bruke den cellespesifikke PBR-sonden detektert med PET-bildeteknikker.

Utvalgte nøkkelområder i hjernen involvert i korttidsminne, oppmerksomhet og utførende funksjoner vil bli målrettet, og er de mest berørte i kognitiv dysfunksjon etter kritisk sykdom.

Disse funnene vil være korrelert med kognitiv dysfunksjon hos ICU-overlevende og med systemiske inflammatoriske biomarkører tilstede i blod.

Studiedesign Type og design av studien Dette er en prospektiv studie hvor en studiegruppe utsatt for traumer og intensivbehandling skal undersøkes med påfølgende PET-avbildning og biomarkører og kognitiv testing innen 3 uker etter traumet, etter 3 måneder og til slutt etter 12. måneder. Studiegruppen vil bestå av tjue traumepasienter behandlet på intensivavdelingen.

Generell studieoversikt og studieplan Tjue voksne (20-60 år) mannlige og kvinnelige traumepasienter med en ISS-score på mer enn 15, innlagt på intensivavdeling vil bli inkludert. Et medlem av forskningsgruppen vil rekruttere pasientene ved oppsigelse fra intensivavdelingen eller etter ankomst til avdelingen etter intervju. Ved inkludering vil data og blodprøver fra innleggelsen på traumerom og på intensivavdelingen bli samlet inn. PET-undersøkelser vil bli utført etter 14 dager etter traume, etter 3 måneder og etter 1 år. Det vil også bli utført kognitiv testing ved disse anledningene, samt blodprøvetaking.

Pasienter 20-60 år med en ISS-score av inklusjonskriterier på ≥15 og behandlet på intensivavdelingen i >24 timer vil bli bedt om informert samtykke. Eksklusjonskriterier er traumatisk hjerneskade, nevropsykiatrisk lidelse, tidligere hjerneslag, alvorlige komorbiditeter, terminal malignitet, høydose steroidbehandling eller antatt manglende samarbeidsevne eller juridisk inhabilitet.

Emneuttak Studiepersoner står fritt til å avslutte sin deltakelse i de planlagte studievurderingene permanent når som helst uten å oppgi grunn. Deres juridiske representanter kan også avbryte studiefagene permanent. Forsøkspersonene kan også avslutte sin deltakelse i studien permanent dersom utforskeren anbefaler det av en eller annen medisinsk grunn.

Detaljert studiebeskrivelse Etter inkludering vil en lege i forskningsgruppen sette et notat i journalen (Take Care, dvs. Karolinska University Hospital Medical Record System) som beskriver at pasienten er inkludert i den aktuelle studien. Alle følgende deler av studieprotokollen, vitale tegndata, kognitive testresultater, laboratorietester og relatert informasjon om organsystemfunksjoner, smerte, medisinering og søvn vil bli registrert i en elektronisk CRF og lagret på en datamaskin for videre analyse.

Alle traumepasienter med alvorlige traumer vil ankomme Traumeenheten ved Traumesenteret ved Karolinska Universitetssykehuset, Solna, Stockholm og vil gjennomgå rutinevurdering og akutt traumebehandling i henhold til ATLS (Advance Trauma Life Support)-retningslinjer. Det tas screeningsblodprøver fra alle pasienter etter ankomst til Traumeenheten. Etter en primær og sekundær undersøkelse vil en CT bli utført med mindre akutt kirurgi er utført på forhånd. Deretter henvises pasienten til intensivavdelingen. Ved innleggelse blir det tatt screeningblodprøver og skåre for organdysfunksjon registrert. Etter inkludering (ved utskrivning fra intensivavdelingen eller ved avdeling) vil det bli samlet inn data og blodprøver fra innleggelsen på traumerom og på intensivavdelingen.

Ved inkludering vil detaljerte parametre for tidligere sykdommer, ICU-parametre og foreskrevne medisiner bli registrert.

Ved inkludering vil en blodprøve bli tatt og sendt for genetisk analyse av polymorfi av translokatorproteinet (TSPO), som er målet for radioliganden som brukes ved PET-undersøkelsene. Dette proteinet har forskjellige uttrykk med ulik affinitet for (11C) PBR28 radioliganden, noe som påvirker signalet til PET-undersøkelsen. Permer med lav affinitet vil bli ekskludert fra forsøket.

Pasienten vil deretter bli planlagt for den første PET-skanningen (≤1 måned etter traumet), som inkluderer en innledende MR-skanning og dannelse av en individuell hjelm for PET-skanningsprosedyren. Etter ankomst til PET-enheten utføres følgende:

1. En kognitiv test (i henhold til CANTAB-protokollen) 2. Rutinemessige vitale tegn registreres samt kroppsvekt, lengde og BMI. 3. Arteriell eller venøs blodprøvetaking (totalt volum på 20 mL fullblod for inflammatoriske biomarkører, ex vivo tester av inflammatorisk reaktivitet og ytterligere 10 mL for genetisk analyse av inflammatoriske biomarkører

1. PET-avbildning: PET-undersøkelser vil bli utført etter 3 uker, 3 måneder og 12 måneder. Vi vil bruke (11C) PBR28-radioliganden som retter seg mot (TSPO), som fører til informasjon om glia-aktivering i spesifikke områder av hjernen. Liganden injiseres intravenøst ​​og blod tas gjennom og arteriell kanyle for bestemmelse av perifere nivåer av liganden. Den første PET-undersøkelsen innledes med en MR-skanning for samregistrering med PET og definisjon av anatomiske regioner. Pasienten vil bli plassert i PET-systemet ved hjelp av en individuell hjelm som tillater ingen hodebevegelser under prosedyren.

   Under bildebehandling vil regioner av interesse (ROI) bli definert. Hjerneområder av interesse for kognitiv funksjon vil videre bli vurdert, slik som hippocampus, lateral frontal cortex, lateral parietal cortex og putamen.

2. Kognitiv testing: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) vil bli brukt til å bestemme kognitiv dysfunksjon i ulike modaliteter, slik som generell hukommelse og læring, arbeidsminne og utførende funksjon, visuelt minne, oppmerksomhet og reaksjonstid, verbal hukommelse og beslutningstaking. Testbatteriet er databasert og validert og en standardmetode innen kognitiv testing.
3. Systemiske inflammatoriske biomarkører: Blodprøvetaking vil finne sted ved ankomst til traumeavdelingen, daglig på intensivavdelingen ved 21 dager og etter 3 måneder og 12 måneder. Blodbårne immunceller vil bli samlet inn for senere analyse av immuncellefenotyper (f. M1-M2 overgang og T-regulatoriske cellepopulasjoner). Inflammatoriske molekyler vil bli kartlagt (CRP, pro-kalsitonin, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) og videre markører for nevrodegenerasjon (b-amyloid, tau), markører for hjerneskade (f.eks. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) og biokjemiske markører for nyrefunksjon, leverfunksjon og koagulasjon.

Dataanalyse: Den prosentvise endringen i distribusjonsvolum (VT) for (11C) PBR28-liganden mellom de tre tidspunktene vil bli analysert med gjentatte mål variansanalyse. Post-hoc-tester for individuelle ROIer vil bli utført ved å bruke sammenkoblede t-tester. Den prosentvise endringen av VT vil være relatert til tilsvarende endringer i kognitive testvariabler ved bruk av Pearson korrelasjonsanalyse. En lignende korrelasjon mellom endringer i VT og blodbiomarkører for inflammasjon vil bli utført med Pearson korrelasjonsanalyse.

Hovedkomponentanalyse vil bli brukt for å redusere dimensjonaliteten til biomarkørdata og for å få innsikt i sammenhengen mellom nevroinflammasjon og kognitiv tilbakegang.