Exposition aux traumatismes et aux soins intensifs examinée avec PET (TRAPETS) (TRAPETS)

Contexte La déficience cognitive est un problème courant après un épisode de maladie grave. La déficience cognitive survient quel que soit le diagnostic d'admission et cette déficience profonde est comparable à une lésion cérébrale traumatique ou à la maladie d'Alzheimer. Pour des diagnostics spécifiques, tels que la septicémie et le SDRA, un dysfonctionnement cognitif à long terme survient chez 50 à 70 % des patients. L'exposition à un traumatisme sans lésion cérébrale traumatique entraîne une déficience cognitive à long terme chez un patient sur deux et apparemment quelle que soit la gravité du traumatisme.

La déficience cognitive persiste pendant > 6 mois chez 36 % et > 12 mois chez 25 % des patients, démontrant un effet à long terme de la maladie grave.

Plusieurs domaines de dysfonctionnement cognitif sont impliqués, mais le schéma de lésion cérébrale n'est pas entièrement décrit. La neuroimagerie avec imagerie par résonance magnétique montre des lésions corticales et sous-corticales, une atrophie généralisée et focale de l'hippocampe et des lobes frontaux supérieurs ainsi que des lésions étendues de la substance blanche.

Les mécanismes sous-jacents des lésions cérébrales chez les survivants des soins intensifs sans traumatisme crânien ni accident vasculaire cérébral mais avec des troubles cognitifs sont l'hypoxie, l'hypoglycémie, l'hypothermie et/ou l'inflammation. Les lésions périphériques et l'inflammation provoquent des lésions neuronales en libérant des cytokines et en induisant la mort cellulaire programmée dans l'hippocampe, une région essentielle à la mémoire et qui s'est également révélée particulièrement sensible aux dommages lors de l'endotoxémie.

Une lésion stérile telle qu'une intervention chirurgicale affecte le système nerveux central en perturbant l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique et en poursuivant l'invasion des macrophages. La signalisation de la périphérie au cerveau avec des cytokines induit l'activation de la microglie, détectable avec la tomographie par émission de positrons (TEP) en utilisant des ligands ciblant la protéine translocatrice (TSPO). En utilisant cette méthode, il a été démontré que les patients chirurgicaux présentaient une régulation à la baisse de l'activation de la glie au début de la période postopératoire et une régulation à la hausse subséquente du système immunitaire du cerveau 3 mois après l'opération. Cette régulation positive était également liée à certains domaines de dysfonctionnement cognitif.

L'impact d'une maladie grave sur le système immunitaire du cerveau est mal compris. Dans les maladies graves et les traumatismes, il y a une libération substantielle de chimiokines et de cytokines qui affectent le système immunitaire et par la suite le cerveau et les fonctions cognitives.

Raison d'être de l'étude Des découvertes antérieures chez l'animal et dans le cerveau humain post-opératoire démontrent que les cellules immunitaires du cerveau sont activées par une lésion périphérique stérile, illustrée par des techniques d'imagerie TEP. Des études animales indiquent que la neuroinflammation et la libération locale de cytokines intracrâniennes se produisent après une maladie grave. Cependant, cela n'a pas été étudié chez l'homme après une maladie grave. De plus, aucune donnée n'est disponible sur le lien entre la neuroinflammation et le dysfonctionnement cognitif après une maladie grave. Cette étude vise donc à étudier le cerveau humain et son activation des cellules immunitaires après une maladie grave à l'aide de l'imagerie TEP. En outre, cette étude vise à cartographier la trajectoire des médiateurs inflammatoires systémiques, des marqueurs de la neurodégénérescence et des lésions cérébrales et à corréler cela avec un dysfonctionnement cognitif après une maladie grave.

Étant donné que les survivants des soins intensifs présentent fréquemment un déclin cognitif à long terme affectant la qualité de vie, il est nécessaire de comprendre l'impact de l'activation immunitaire cérébrale non résolue sur les résultats cognitifs. À mesure que la probabilité de survivre à un traumatisme grave et à une maladie grave augmente, ce groupe de patients s'élargit, proposant un défi accru pour les soins de santé, la réadaptation et la société. Notamment, ce projet est le premier à traduire les résultats de modèles animaux de soins intensifs d'activation immunitaire cérébrale et de libération locale de cytokines intracrâniennes à la population humaine de soins intensifs. Les chercheurs espèrent fournir de nouvelles informations et une compréhension plus complète du lien entre l'activation immunitaire du cerveau humain, l'activation immunitaire périphérique et le dysfonctionnement cognitif après un traumatisme et une maladie grave.

Hypothèse Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'activation immunitaire cérébrale non résolue chez les patients traumatisés après un traitement en soins intensifs est étroitement associée à un déclin cognitif persistant.

Objectifs et buts L'objectif général est d'examiner l'impact des traumatismes et des maladies graves sur le cerveau, le système immunitaire périphérique et la cognition.

Les objectifs spécifiques sont :

1. Examiner la trajectoire de la neuroinflammation induite par un traumatisme et le déclin cognitif à long terme qui en résulte chez les survivants des soins intensifs.
2. Explorer la relation entre les modèles de biomarqueurs inflammatoires systémiques aigus et la neuroinflammation ultérieure avec le déclin cognitif à long terme.
3. Sur la base de 1 et 2, identifiez les schémas de réaction inflammatoire systémique qui s'associent à une neuroinflammation non résolue et à un déclin cognitif 12 mois après le traumatisme.

Objectifs détaillés L'objectif est d'étudier l'activation des cellules immunitaires cérébrales à l'aide de la sonde PBR spécifique des cellules détectée par les techniques d'imagerie TEP.

Certaines zones clés du cerveau impliquées dans la mémoire à court terme, l'attention et les fonctions d'exécution seront ciblées, étant les plus touchées par le dysfonctionnement cognitif après une maladie grave.

Ces résultats seront corrélés avec le dysfonctionnement cognitif chez les survivants des soins intensifs et avec les biomarqueurs inflammatoires systémiques présents dans le sang.

Conception de l'étude Type et conception de l'étude Il s'agit d'une étude prospective où un groupe d'étude exposé à un traumatisme et aux soins intensifs sera examiné avec une imagerie TEP consécutive et des biomarqueurs et des tests cognitifs dans les 3 semaines suivant le traumatisme, après 3 mois et enfin après 12 mois. Le groupe d'étude sera composé de vingt patients traumatisés traités en USI.

Schéma général de l'étude et calendrier de l'étude Vingt patients adultes (20-60 ans) traumatisés hommes et femmes avec un score ISS supérieur à 15, admis dans une unité de soins intensifs seront inclus. Un membre du groupe de recherche recrutera les patients à leur sortie de l'unité de soins intensifs ou après leur arrivée dans le service après un entretien. Lors de l'inclusion, les données et les échantillons de sang de l'admission dans la salle de traumatologie et à l'USI seront collectés. Les examens TEP seront effectués après 14 jours post-traumatique, après 3 mois et après 1 an. Des tests cognitifs seront également effectués à ces occasions, ainsi que des prélèvements sanguins.

Les patients âgés de 20 à 60 ans avec un score ISS des critères d'inclusion ≥ 15 et traités en USI pendant plus de 24 h se verront demander un consentement éclairé. Les critères d'exclusion sont les lésions cérébrales traumatiques, les troubles neuropsychiatriques, les antécédents d'accident vasculaire cérébral, les comorbidités graves, les tumeurs malignes en phase terminale, les traitements stéroïdiens à forte dose ou la non-coopération présumée ou l'incapacité juridique.

Retrait du sujet Les sujets de l'étude sont libres d'interrompre définitivement leur participation aux évaluations prévues de l'étude à tout moment sans donner de raison. Leurs représentants légaux peuvent également interrompre définitivement les sujets d'étude. Les sujets de l'étude peuvent également interrompre définitivement leur participation à l'étude si l'investigateur le recommande pour une raison médicale.

Description détaillée de l'étude Après inclusion, un médecin du groupe de recherche placera une note dans le dossier médical (Take Care, c.-à-d. Karolinska University Hospital Medical Record System) décrivant que le patient a été inclus dans l'étude en cours. Toutes les parties suivantes du protocole d'étude, les données des signes vitaux, les résultats des tests cognitifs, les tests de laboratoire et les informations connexes sur les fonctions du système organique, la douleur, les médicaments et le sommeil seront enregistrés dans un CRF électronique et conservés sur un ordinateur pour une analyse plus approfondie.

Tous les patients traumatisés présentant un traumatisme grave arriveront à l'unité de traumatologie du centre de traumatologie de l'hôpital universitaire Karolinska, Solna, Stockholm et subiront une évaluation de routine et une prise en charge des soins de traumatologie aiguë conformément aux directives ATLS (Advance Trauma Life Support). Des échantillons sanguins de dépistage sont prélevés sur tous les patients après leur arrivée à l'unité de traumatologie. Après une enquête primaire et secondaire, un scanner sera effectué à moins qu'une intervention chirurgicale urgente ne soit effectuée à l'avance. Par la suite, le patient est référé aux soins intensifs. À l'admission, des échantillons de sang de dépistage sont prélevés et des scores de dysfonctionnement d'organe sont enregistrés. Après l'inclusion (à la sortie de l'USI ou du service), les données et les échantillons de sang de l'admission en salle de traumatologie et à l'USI seront collectés.

Lors de l'inclusion, des paramètres détaillés sur les maladies antérieures, les paramètres de l'USI et les médicaments prescrits seront enregistrés.

Lors de l'inclusion, un échantillon de sang sera prélevé et envoyé pour analyse génétique du polymorphisme de la protéine translocatrice (TSPO), qui est la cible du radioligand utilisé lors des examens PET. Cette protéine a différentes expressions avec différentes affinités pour le radioligand (11C) PBR28, affectant le signal de l'examen PET. Les liants de faible affinité seront exclus de l'essai.

Le patient sera ensuite programmé pour la première TEP (≤ 1 mois après le traumatisme), qui comprend une première IRM et la formation d'un casque individuel pour la procédure de TEP. Après l'arrivée à l'unité PET, les opérations suivantes sont effectuées :

1. Un test cognitif (selon le protocole CANTAB) 2. Les signes vitaux de routine sont enregistrés ainsi que le poids corporel, la taille et l'IMC. 3. Prélèvement de sang artériel ou veineux (un volume total de 20 ml de sang total pour les biomarqueurs inflammatoires, des tests ex vivo de réactivité inflammatoire et 10 ml supplémentaires pour l'analyse génétique des biomarqueurs inflammatoires

1. Imagerie TEP : les examens TEP seront effectués à 3 semaines, 3 mois et 12 mois. Nous utiliserons le radioligand (11C) PBR28 qui cible (TSPO), conduisant à des informations sur l'activation de la glie dans des régions spécifiques du cerveau. Le ligand est injecté par voie intraveineuse et le sang est prélevé à travers une canule artérielle pour la détermination des niveaux périphériques du ligand. Le premier examen TEP est précédé d'une IRM pour co-registration avec la TEP et définition des régions anatomiques. Le patient sera positionné dans le système PET à l'aide d'un casque individuel qui ne permet aucun mouvement de la tête pendant la procédure.

   Lors du traitement de l'image, des régions d'intérêt (ROI) seront définies. Les zones cérébrales d'intérêt pour la fonction cognitive seront également évaluées, telles que l'hippocampe, le cortex frontal latéral, le cortex pariétal latéral et le putamen.

2. Tests cognitifs : la batterie automatisée de tests neuropsychologiques de Cambridge (CANTAB) sera utilisée pour déterminer le dysfonctionnement cognitif dans diverses modalités, telles que la mémoire générale et l'apprentissage, la mémoire de travail et la fonction d'exécution, la mémoire visuelle, l'attention et le temps de réaction, la mémoire verbale et la prise de décision. La batterie de tests est informatisée et validée et constitue une méthode standard dans les tests cognitifs.
3. Biomarqueurs inflammatoires systémiques : Des prélèvements sanguins auront lieu à l'arrivée au service de traumatologie, quotidiennement à l'USI à 21 jours et à 3 mois et 12 mois. Les cellules immunitaires à diffusion hématogène seront collectées pour une analyse ultérieure des phénotypes des cellules immunitaires (par ex. transition M1-M2 et populations de cellules T-régulatrices). Des molécules inflammatoires seront cartographiées (CRP, pro-calcitonine, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) ainsi que des marqueurs de neurodégénérescence (b-amyloïde, tau), des marqueurs de lésions cérébrales (par ex. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) et des marqueurs biochimiques pour la fonction rénale, la fonction hépatique et la coagulation.

Analyse des données : La variation en pourcentage du volume de distribution (VT) pour le (11C) PBR28-ligand entre les trois points dans le temps sera analysée avec une analyse de variance à mesures répétées. Des tests post-hoc pour les retours sur investissement individuels seront effectués à l'aide de tests t appariés. Le pourcentage de changement de VT sera lié aux changements correspondants dans les variables de test cognitif à l'aide de l'analyse de corrélation de Pearson. Une corrélation similaire entre les changements de VT et les biomarqueurs sanguins de l'inflammation sera réalisée avec l'analyse de corrélation de Pearson.

L'analyse en composantes principales sera utilisée pour réduire la dimensionnalité des données de biomarqueurs et pour mieux comprendre la corrélation entre la neuroinflammation et le déclin cognitif.