Expozice traumatu a kritické péče vyšetřovaná pomocí PET (TRAPETS) (TRAPETS)

Pozadí Kognitivní poškození je častým problémem po epizodě kritického onemocnění. Kognitivní porucha se vyskytuje bez ohledu na diagnózu přijetí a tato hluboká porucha je srovnatelná s traumatickým poraněním mozku nebo Alzheimerovou chorobou. U specifických diagnóz, jako je sepse a ARDS, se dlouhodobá kognitivní dysfunkce vyskytuje u 50–70 % pacientů. Vystavení traumatu bez traumatického poranění mozku má za následek dlouhodobé kognitivní poškození u každého druhého pacienta a zdánlivě bez ohledu na závažnost traumatu.

Kognitivní porucha přetrvává > 6 měsíců u 36 % a > 12 měsíců u 25 % pacientů, což prokazuje dlouhodobý účinek kritického onemocnění.

Je zapojeno více domén kognitivní dysfunkce, ale vzorec poškození mozku není plně popsán. Neurozobrazení s magnetickou rezonancí ukazuje kortikální a subkortikální léze, generalizovanou a fokální atrofii v hipokampu a horních frontálních lalocích spolu s rozšířenými lézemi bílé hmoty.

Základními mechanismy poranění mozku u přeživších na JIP bez traumatu hlavy nebo mrtvice, ale s kognitivní poruchou, jsou hypoxie, hypoglykémie, hypotermie a/nebo zánět. Periferní poranění a zánět způsobují neuronální poškození uvolňováním cytokinů a indukcí programované buněčné smrti v hippocampu, oblasti nezbytné pro paměť a také bylo prokázáno, že je zvláště citlivá na poškození během endotoxémie.

Sterilní poranění, jako je chirurgický zákrok, ovlivňuje centrální nervový systém narušením integrity hematoencefalické bariéry a další invazí makrofágů. Signalizace z periferie do mozku cytokiny indukuje aktivaci mikroglie, detekovatelnou pozitronovou emisní tomografií (PET) s použitím ligandů cílících na translokační protein (TSPO). Pomocí této metody bylo prokázáno, že u chirurgických pacientů došlo v časném pooperačním období k downregulaci aktivace glií a následné upregulaci imunitního systému mozku 3 měsíce po operaci. Tato upregulace byla také spojena s určitými doménami kognitivní dysfunkce.

Dopad kritického onemocnění na imunitní systém mozku je špatně pochopen. Při kritickém onemocnění a traumatu dochází k podstatnému uvolňování chemokinů a cytokinů, které ovlivňují imunitní systém a následně mozek a kognitivní funkce.

Odůvodnění studie Předchozí nálezy na zvířatech a v lidském mozku po operaci ukazují, že imunitní buňky v mozku jsou aktivovány sterilním periferním poraněním, jak je ukázáno pomocí zobrazovacích technik PET. Studie na zvířatech ukazují, že po kritickém onemocnění dochází k neurozánětu a lokálnímu intrakraniálnímu uvolňování cytokinů. To však není zkoumáno u lidí po kritickém onemocnění. Kromě toho nejsou k dispozici žádné údaje o spojení mezi neurozánětem a kognitivní dysfunkcí po kritickém onemocnění. Tato studie je proto nastíněna ke studiu lidského mozku a jeho aktivace imunitních buněk po kritickém onemocnění pomocí PET zobrazování. Dále se tato studie zaměřuje na zmapování trajektorie systémových zánětlivých mediátorů, markerů neurodegenerace a poranění mozku a koreluje to s kognitivní dysfunkcí po kritickém onemocnění.

Protože pacienti, kteří přežili JIP, často vykazují dlouhodobý kognitivní pokles ovlivňující kvalitu života, je potřeba pochopit dopad nevyřešené mozkové imunitní aktivace na kognitivní výsledky. S rostoucí pravděpodobností přežití těžkých traumat a kritických onemocnění se tato skupina pacientů zvětšuje, což představuje větší výzvu pro zdravotní péči, rehabilitaci a společnost. Je pozoruhodné, že tento projekt je prvním, který překládá výsledky ze zvířecích modelů JIP aktivace imunitního mozku a lokálního intrakraniálního uvolňování cytokinů do lidské populace JIP. Vyšetřovatelé doufají, že poskytnou nové poznatky a komplexnější pochopení souvislosti mezi imunitní aktivací lidského mozku, aktivací periferní imunity a kognitivní dysfunkcí po traumatu a kritickém onemocnění.

Hypotéza Výzkumníci předpokládají, že nevyřešená mozková imunitní aktivace u pacientů s traumatem po intenzivní péči úzce souvisí s přetrvávajícím kognitivním poklesem.

Cíle a účely Celkovým cílem je prozkoumat dopad traumatu a kritického onemocnění na mozek, periferní imunitní systém a kognici.

Konkrétní cíle jsou:

1. Zkoumat trajektorii traumatem indukovaného neurozánětu a následného dlouhodobého kognitivního poklesu u přeživších na JIP.
2. Prozkoumat vztah mezi akutními systémovými zánětlivými biomarkerovými vzory a pozdějším neurozánětem s dlouhodobým poklesem kognitivních funkcí.
3. Na základě 1 a 2 identifikujte vzorce systémových zánětlivých reakcí, které jsou spojeny s nevyřešeným neurozánětem a kognitivním poklesem 12 měsíců po traumatu.

Detailní cíle Cílem je studium aktivace mozkových imunitních buněk pomocí buněčně specifické PBR sondy detekované zobrazovacími technikami PET.

Zaměříme se na vybrané klíčové oblasti mozku zapojené do krátkodobé paměti, pozornosti a výkonných funkcí, které jsou nejvíce postiženy kognitivní dysfunkcí po kritickém onemocnění.

Tyto nálezy budou korelovány s kognitivní dysfunkcí u přeživších na JIP a se systémovými zánětlivými biomarkery přítomnými v krvi.

Design studie Typ a design studie Jedná se o prospektivní studii, kde studijní skupina vystavená traumatu a intenzivní péči bude vyšetřena po sobě jdoucím PET zobrazením a biomarkery a kognitivním testováním do 3 týdnů od traumatu, po 3 měsících a nakonec po 12 měsíce. Studijní skupina se bude skládat z dvaceti pacientů s traumatem léčených na JIP.

Obecný obrys studie a harmonogram studie Bude zahrnuto dvacet dospělých (20-60 let) pacientů s traumatem mužů a žen s ISS-skóre vyšším než 15, přijatých na jednotku intenzivní péče. Člen výzkumné skupiny provede nábor pacientů při propuštění z JIP nebo po příjezdu na oddělení po pohovoru. Po zařazení budou odebrána data a vzorky krve z příjmu na traumatologickém sále a na JIP. PET vyšetření bude provedeno po 14 dnech po traumatu, po 3 měsících a po 1 roce. Při těchto příležitostech bude také provedeno kognitivní testování a také odběr krve.

Pacienti ve věku 20-60 let s ISS-skóre kritérií pro zařazení ≥15 a léčení na JIP po dobu >24 hodin budou požádáni o informovaný souhlas. Kritéria vyloučení jsou traumatické poranění mozku, neuropsychiatrická porucha, předchozí cévní mozková příhoda, závažné komorbidity, terminální malignita, léčba vysokými dávkami steroidů nebo předpokládaná nespolupráce nebo právní nezpůsobilost.

Odstoupení subjektu Subjekty studie mohou kdykoli bez udání důvodu trvale přerušit svou účast na hodnoceních plánované studie. Jejich zákonní zástupci mohou také trvale přerušit studijní předměty. Subjekty studie mohou také trvale přerušit svou účast ve studii, pokud to zkoušející doporučí z jakéhokoli zdravotního důvodu.

Podrobný popis studie Po zařazení lékař ve výzkumné skupině zapíše do lékařského záznamu poznámku (Take Care, tzn. Systém lékařských záznamů fakultní nemocnice Karolinska) popisující, že pacient byl zařazen do aktuální studie. Všechny následující části protokolu studie, údaje o vitálních funkcích, výsledky kognitivních testů, laboratorní testy a související informace o funkcích orgánových systémů, bolesti, medikaci a spánku budou zaznamenány v elektronickém CRF a uloženy v počítači pro další analýzu.

Všichni traumatičtí pacienti s těžkým traumatem dorazí na traumatologickou jednotku v Trauma centru v Karolinska University Hospital, Solna, Stockholm a podstoupí rutinní vyšetření a léčbu akutního traumatu podle pokynů ATLS (Advance Trauma Life Support). Screeningové vzorky krve se odebírají všem pacientům po příjezdu na traumatologickou jednotku. Po primárním a sekundárním vyšetření bude provedeno CT, pokud není předem provedena urgentní operace. Následně je pacient odeslán na JIP. Při přijetí se odeberou screeningové vzorky krve a zaznamená se skóre orgánové dysfunkce. Po zařazení (při propuštění z JIP nebo na oddělení) budou odebrány údaje a vzorky krve z příjmu na traumatologickém sále a na JIP.

Při zařazení budou registrovány podrobné parametry o předchozích onemocněních, parametry JIP a předepsané léky.

Při zařazení bude odebrán vzorek krve a odeslán na genetickou analýzu polymorfismu translokačního proteinu (TSPO), který je cílem radioligandu použitého při PET vyšetřeních. Tento protein má různé exprese s různou afinitou k radiovému ligandu (11C) PBR28, což ovlivňuje signál PET vyšetření. Nízkoafinitní pojiva budou ze zkoušky vyloučena.

Pacient bude poté naplánován na první PET sken (≤ 1 měsíc po traumatu), který zahrnuje počáteční MRI sken a vytvoření individuální přilby pro PET skenování. Po příchodu do PET jednotky se provede následující:

1. Kognitivní test (podle protokolu CANTAB) 2. Zaznamenávají se rutinní vitální funkce, tělesná hmotnost, délka a BMI. 3. Odběr arteriální nebo venózní krve (celkový objem 20 ml plné krve pro zánětlivé biomarkery, ex vivo testy zánětlivé reaktivity a dalších 10 ml pro genetickou analýzu zánětlivých biomarkerů

1. PET-zobrazování: PET-vyšetření se bude provádět za 3 týdny, 3 měsíce a 12 měsíců. Budeme používat (11C) PBR28 radioligand that targets (TSPO), což vede k informaci o aktivaci glií ve specifických oblastech mozku. Ligand je injikován intravenózně a krev se odebírá přes arteriální kanylu pro stanovení periferních hladin ligandu. Prvnímu PET vyšetření předchází MRI sken pro koregistraci s PET a definování anatomických oblastí. Pacient bude umístěn v systému PET pomocí individuální helmy, která během procedury neumožňuje žádné pohyby hlavy.

   Během zpracování obrazu budou definovány oblasti zájmu (ROI). Dále budou hodnoceny oblasti zájmu pro kognitivní funkce mozku, jako je hippocampus, laterální frontální kortex, laterální parietální kortex a putamen.

2. Kognitivní testování: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) bude použito ke stanovení kognitivní dysfunkce v různých modalitách, jako je obecná paměť a učení, pracovní paměť a funkce výkonu, vizuální paměť, doba pozornosti a reakce, verbální paměť a rozhodování. Testovací baterie je počítačově ověřená a je standardní metodou v kognitivním testování.
3. Systémové zánětlivé biomarkery: Odběr krve bude probíhat při příjezdu na traumatologickou jednotku, denně na JIP ve 21. dni a ve 3 měsících a 12 měsících. Krevní imunitní buňky budou odebrány pro pozdější analýzu fenotypů imunitních buněk (např. M1-M2 přechodové a T-regulační buněčné populace). Budou mapovány zánětlivé molekuly (CRP, pro-kalcitonin, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) a dále markery neurodegenerace (b-amyloid, tau), markery poškození mozku (např. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) a biochemické markery pro funkci ledvin, jater a koagulaci.

Analýza dat: Procentuální změna distribučního objemu (VT) pro (11C) PBR28-ligand mezi třemi časovými body bude analyzována analýzou rozptylu s opakovaným měřením. Post-hoc testy pro jednotlivé ROI budou provedeny pomocí párových t-testů. Procentuální změna VT bude souviset s odpovídajícími změnami v proměnných kognitivního testu pomocí Pearsonovy korelační analýzy. Podobná korelace mezi změnami VT a krevními biomarkery zánětu bude provedena pomocí Pearsonovy korelační analýzy.

Analýza hlavních komponent bude použita ke snížení rozměrů dat biomarkerů a k získání vhledu do korelace mezi neuroinflamací a kognitivním poklesem.