Исследование травм и критических состояний с помощью ПЭТ (TRAPETS) (TRAPETS)

Предыстория Когнитивные нарушения являются распространенной проблемой после эпизода критического заболевания. Когнитивные нарушения возникают независимо от диагноза при поступлении, и это глубокое нарушение сравнимо с черепно-мозговой травмой или болезнью Альцгеймера. При специфических диагнозах, таких как сепсис и ОРДС, длительная когнитивная дисфункция возникает у 50-70% пациентов. Воздействие травмы без черепно-мозговой травмы приводит к длительным когнитивным нарушениям у каждого второго пациента и, по-видимому, независимо от тяжести травмы.

Когнитивные нарушения сохраняются более 6 мес у 36% и >12 мес у 25% пациентов, что свидетельствует о длительном эффекте критического состояния.

Задействовано несколько доменов когнитивной дисфункции, но картина повреждения головного мозга полностью не описана. Нейровизуализация с магнитно-резонансной томографией показывает кортикальные и подкорковые поражения, генерализованную и фокальную атрофию в гиппокампе и верхних отделах лобных долей наряду с распространенными поражениями белого вещества.

Основными механизмами повреждения головного мозга у выживших в отделении интенсивной терапии без черепно-мозговой травмы или инсульта, но с когнитивными нарушениями являются гипоксия, гипогликемия, гипотермия и/или воспаление. Периферическое повреждение и воспаление вызывают повреждение нейронов за счет высвобождения цитокинов и индукции запрограммированной гибели клеток в гиппокампе, области, важной для памяти, которая также продемонстрировала особую чувствительность к повреждению во время эндотоксемии.

Стерильная травма, такая как хирургическое вмешательство, влияет на центральную нервную систему за счет нарушения целостности гематоэнцефалического барьера и дальнейшей инвазии макрофагов. Передача сигналов от периферии к мозгу с помощью цитокинов вызывает активацию микроглии, обнаруживаемую с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием лигандов, нацеленных на белок-транслокатор (TSPO). С помощью этого метода было продемонстрировано, что у хирургических больных наблюдается снижение активации глии в раннем послеоперационном периоде и последующее повышение активности иммунной системы головного мозга через 3 месяца после операции. Эта активация также была связана с некоторыми областями когнитивной дисфункции.

Влияние критического заболевания на иммунную систему мозга плохо изучено. При критических состояниях и травмах происходит значительное высвобождение хемокинов и цитокинов, которые влияют на иммунную систему, а затем на мозг и когнитивные функции.

Обоснование исследования Предыдущие находки на животных и в послеоперационном мозге человека демонстрируют, что иммунные клетки в головном мозге активируются стерильным периферическим повреждением, показанным с помощью методов визуализации ПЭТ. Исследования на животных показывают, что нейровоспаление и локальное внутричерепное высвобождение цитокинов происходят после критического состояния. Однако это не исследовано у людей после критического заболевания. Кроме того, отсутствуют данные о связи между нейровоспалением и когнитивной дисфункцией после критического состояния. Таким образом, это исследование предназначено для изучения человеческого мозга и активации его иммунных клеток после критического заболевания с использованием ПЭТ-визуализации. Кроме того, это исследование направлено на картирование траектории системных воспалительных медиаторов, маркеров нейродегенерации и повреждения головного мозга и сопоставление этого с когнитивной дисфункцией после критического заболевания.

Поскольку выжившие в отделении интенсивной терапии часто демонстрируют долгосрочное снижение когнитивных функций, влияющее на качество жизни, необходимо понять влияние неразрешенной иммунной активации мозга на когнитивный исход. По мере увеличения вероятности выжить при тяжелой травме и критическом состоянии эта группа пациентов увеличивается, что создает дополнительные проблемы для здравоохранения, реабилитации и общества. Примечательно, что этот проект является первым, в котором результаты моделирования иммунной активации мозга и локального внутричерепного высвобождения цитокинов на животных в ОИТ переносятся на человеческую популяцию ОИТ. Исследователи надеются предоставить новые идеи и более полное понимание связи между иммунной активацией головного мозга человека, активацией периферического иммунитета и когнитивной дисфункцией после травмы и критического заболевания.

Гипотеза Исследователи предполагают, что неразрешенная иммунная активация мозга у пациентов с травмами после интенсивной терапии тесно связана со стойким снижением когнитивных функций.

Цели и задачи Общая цель состоит в том, чтобы изучить влияние травм и критических заболеваний на мозг, периферическую иммунную систему и когнитивные функции.

Конкретные цели:

1. Изучить траекторию нейровоспаления, вызванного травмой, и последующего долгосрочного снижения когнитивных функций у выживших в отделении интенсивной терапии.
2. Изучить взаимосвязь между биомаркерами острого системного воспаления и последующим нейровоспалением с долгосрочным снижением когнитивных функций.
3. На основании 1 и 2 определите модели системных воспалительных реакций, которые связаны с неразрешенным нейровоспалением и снижением когнитивных функций через 12 месяцев после травмы.

Подробные цели Цель состоит в том, чтобы изучить активацию церебральных иммунных клеток с использованием клеточно-специфического зонда PBR, обнаруженного с помощью методов визуализации ПЭТ.

Будут нацелены на выбранные ключевые области мозга, участвующие в кратковременной памяти, внимании и исполнительных функциях, которые наиболее подвержены когнитивной дисфункции после критического заболевания.

Эти результаты будут коррелировать с когнитивной дисфункцией у выживших в отделении интенсивной терапии и с системными воспалительными биомаркерами, присутствующими в крови.

Дизайн исследования Тип и дизайн исследования Это проспективное исследование, в котором исследовательская группа, подвергшаяся травме и интенсивной терапии, будет обследована с помощью последовательной ПЭТ-визуализации и биомаркеров, а также когнитивного тестирования в течение 3 недель после травмы, через 3 месяца и, наконец, через 12 лет. месяцы. Исследовательская группа будет состоять из двадцати пациентов с травмами, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии.

Общий план исследования и график исследования. В исследование будут включены двадцать взрослых (20-60 лет) мужчин и женщин с травмами с оценкой по шкале ISS более 15, госпитализированных в отделение интенсивной терапии. Член исследовательской группы набирает пациентов при выписке из отделения интенсивной терапии или по прибытии в палату после собеседования. После включения будут собраны данные и образцы крови при поступлении в травмпункт и отделение интенсивной терапии. ПЭТ-исследования будут проводиться через 14 дней после травмы, через 3 месяца и через 1 год. В этих случаях также будет проводиться когнитивное тестирование, а также забор крови.

У пациентов в возрасте 20–60 лет с оценкой по шкале ISS критериев включения ≥15 и лечением в отделении интенсивной терапии более 24 часов будет предложено дать информированное согласие. Критериями исключения являются черепно-мозговая травма, нейропсихиатрическое расстройство, инсульт в анамнезе, тяжелые сопутствующие заболевания, неизлечимая злокачественная опухоль, лечение высокими дозами стероидов или предполагаемое отказ от сотрудничества или недееспособность.

Исключение субъекта Субъекты исследования могут навсегда прекратить свое участие в запланированных оценках исследования в любое время без объяснения причин. Их законные представители также могут навсегда прекратить изучение предметов. Субъекты исследования также могут навсегда прекратить свое участие в исследовании, если исследователь рекомендует это по какой-либо медицинской причине.

Подробное описание исследования После включения врач исследовательской группы делает запись в медицинской карте («Береги себя», т.е. Система медицинской документации больницы Каролинского университета) с описанием того, что пациент был включен в текущее исследование. Все последующие части протокола исследования, данные основных показателей жизнедеятельности, результаты когнитивных тестов, лабораторные тесты и соответствующая информация о функциях систем органов, боли, лекарствах и сне будут записаны в электронную ИРК и сохранены на компьютере для дальнейшего анализа.

Все травмированные пациенты с тяжелой травмой будут поступать в травматологическое отделение травматического центра Каролинской университетской больницы, Сольна, Стокгольм, и будут проходить обычную оценку и лечение острых травм в соответствии с рекомендациями ATLS (Advance Trauma Life Support). Образцы крови для скрининга берутся у всех пациентов после поступления в травматологическое отделение. После первичного и вторичного обследования будет проведена КТ, если заранее не будет проведена срочная операция. В последующем больной направляется в ОРИТ. При поступлении берут скрининговые образцы крови и регистрируют балльную оценку органной дисфункции. После включения (при выписке из ОРИТ или в палате) будут собраны данные и образцы крови при поступлении в травмпункт и в ОРИТ.

При включении будут зарегистрированы подробные параметры предыдущих заболеваний, параметры отделения интенсивной терапии и назначенные лекарства.

При включении будет взят образец крови и отправлен на генетический анализ полиморфизма транслокаторного белка (TSPO), который является мишенью радиолиганда, используемого при ПЭТ-исследованиях. Этот белок имеет различную экспрессию с разным сродством к радиолиганду (11С) PBR28, влияющему на сигнал ПЭТ-исследования. Связующие с низким сродством будут исключены из испытания.

После этого пациенту будет назначено первое ПЭТ-сканирование (≤1 месяц после травмы), которое включает начальное МРТ-сканирование и формирование индивидуального шлема для процедуры ПЭТ-сканирования. После прибытия на установку ПЭТ выполняется следующее:

1. Когнитивный тест (в соответствии с протоколом CANTAB) 2. Регистрируются рутинные показатели жизнедеятельности, а также масса тела, рост и ИМТ. 3. Забор артериальной или венозной крови (общий объем 20 мл цельной крови на воспалительные биомаркеры, тесты ex vivo на воспалительную реактивность и дополнительно 10 мл на генетический анализ воспалительных биомаркеров

1. ПЭТ-визуализация: ПЭТ-исследования будут проводиться через 3 недели, 3 месяца и 12 месяцев. Мы будем использовать радиолиганд (11C) PBR28, который нацеливается на (TSPO), что приводит к информации об активации глии в определенных областях мозга. Лиганд вводят внутривенно и через артериальную канюлю берут кровь для определения периферических уровней лиганда. Первому ПЭТ-исследованию предшествует МРТ для совместной регистрации с ПЭТ и определения анатомических областей. Положение пациента в ПЭТ-системе будет осуществляться с помощью индивидуального шлема, который не допускает движений головы во время процедуры.

   Во время обработки изображения будут определены области интереса (ROI). Далее будут оцениваться области мозга, представляющие интерес для когнитивной функции, такие как гиппокамп, латеральная лобная кора, латеральная теменная кора и скорлупа.

2. Когнитивное тестирование: Кембриджский нейропсихологический автоматический тест (CANTAB) будет использоваться для определения когнитивной дисфункции в различных модальностях, таких как общая память и обучение, рабочая память и исполнительная функция, зрительная память, внимание и время реакции, вербальная память и принятие решений. Батарея тестов основана на компьютере, проверена и является стандартным методом когнитивного тестирования.
3. Системные воспалительные биомаркеры: забор крови будет проводиться по прибытии в травматологическое отделение, ежедневно в отделении интенсивной терапии через 21 день, а также через 3 месяца и 12 месяцев. Иммунные клетки крови будут собираться для последующего анализа фенотипов иммунных клеток (например, Переход M1-M2 и популяции Т-регуляторных клеток). Будут картированы молекулы воспаления (CRP, прокальцитонин, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa), а также маркеры нейродегенерации (β-амилоид, тау), маркеры повреждения головного мозга (например, S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) и биохимические маркеры функции почек, печени и коагуляции.

Анализ данных. Процентное изменение объема распределения (VT) для (11C) PBR28-лиганда между тремя временными точками будет проанализировано с повторным анализом дисперсии. Апостериорные тесты для отдельных ROI будут выполняться с использованием парных t-тестов. Процентное изменение VT будет связано с соответствующими изменениями переменных когнитивного теста с использованием корреляционного анализа Пирсона. Аналогичная корреляция между изменениями VT и биомаркерами воспаления в крови будет выполнена с помощью корреляционного анализа Пирсона.

Анализ основных компонентов будет использоваться для уменьшения размерности данных биомаркеров и понимания корреляции между нейровоспалением и снижением когнитивных функций.