Traume og kritisk pleje eksponering undersøgt med PET (TRAPETS) (TRAPETS)

Baggrund Kognitiv svækkelse er et almindeligt problem efter en episode med kritisk sygdom. Kognitiv svækkelse opstår uanset indlæggelsesdiagnosen, og denne dybe svækkelse kan sammenlignes med en traumatisk hjerneskade eller Alzheimers sygdom. For specifikke diagnoser, såsom sepsis og ARDS, forekommer langvarig kognitiv dysfunktion hos 50-70 % af patienterne. Eksponering for traumer uden traumatisk hjerneskade resulterer i langvarig kognitiv svækkelse hos hver anden patient og tilsyneladende uanset traumets sværhedsgrad.

Den kognitive svækkelse varer ved i >6 måneder hos 36 % og >12 måneder hos 25 % af patienterne, hvilket viser en langtidseffekt af kritisk sygdom.

Flere domæner af kognitiv dysfunktion er involveret, men mønsteret af hjerneskade er ikke fuldt beskrevet. Neuroimaging med magnetisk resonansbilleddannelse viser kortikale og subkortikale læsioner, generaliseret og fokal atrofi i hippocampus og overlegne frontallapper sammen med spredte hvide stoflæsioner.

Underliggende mekanismer for hjerneskade hos ICU-overlevere uden hovedtraume eller slagtilfælde, men med kognitiv svækkelse, er hypoxi, hypoglykæmi, hypotermi og/eller inflammation. Perifer skade og inflammation forårsager neuronal skade ved frigivelse af cytokiner og ved at inducere programmeret celledød i hippocampus, et område, der er vigtigt for hukommelsen og også vist sig at være særligt følsomt over for skader under endotoksæmi.

Steril skade, såsom kirurgi, påvirker centralnervesystemet ved afbrydelse af blod-hjernebarrierens integritet og yderligere invasion af makrofager. Signaleringen fra periferi til hjerne med cytokiner inducerer mikroglia-aktivering, som kan påvises med positronemissionstomografi (PET) ved hjælp af ligander rettet mod translokatorproteinet (TSPO). Ved hjælp af denne metode blev det påvist, at kirurgiske patienter havde en nedregulering af glia-aktivering i den tidlige postoperative periode og en efterfølgende opregulering af hjernens immunsystem 3 måneder postoperativt. Denne opregulering var også forbundet med visse områder af kognitiv dysfunktion.

Virkningen af ​​kritisk sygdom på hjernens immunsystem er dårligt forstået. Ved kritisk sygdom og traumer er der en betydelig frigivelse af kemokiner og cytokiner, som påvirker immunsystemet og efterfølgende hjernen og kognitive funktioner.

Undersøgelsens begrundelse Tidligere fund hos dyr og i den menneskelige hjerne efter operation viser, at immunceller i hjernen aktiveres af en steril perifer skade, vist med PET-billeddannelsesteknikker. Dyreforsøg indikerer, at neuroinflammation og lokal intrakraniel cytokinfrigivelse forekommer efter kritisk sygdom. Dette er dog ikke undersøgt hos mennesker efter kritisk sygdom. Endvidere er der ingen tilgængelige data om sammenhængen mellem neuroinflammation og kognitiv dysfunktion efter kritisk sygdom. Denne undersøgelse er derfor skitseret til at studere den menneskelige hjerne og dens immuncelleaktivering efter kritisk sygdom ved hjælp af PET-billeddannelse. Yderligere sigter denne undersøgelse på at kortlægge banen for systemiske inflammatoriske mediatorer, markører for neurodegeneration og hjerneskade og korrelere dette med kognitiv dysfunktion efter kritisk sygdom.

Fordi ICU-overlevere ofte viser langvarig kognitiv tilbagegang, der påvirker livskvaliteten, er der behov for at forstå virkningen af ​​uafklaret hjerneimmunaktivering på kognitivt resultat. Efterhånden som sandsynligheden for at overleve alvorlige traumer og kritisk sygdom stiger, udvides denne gruppe af patienter, hvilket foreslår en øget udfordring for sundhedspleje, rehabilitering og samfund. Navnlig er dette projekt det første til at oversætte resultater fra dyre ICU-modeller af hjerneimmunaktivering og lokal intrakraniel cytokinfrigivelse til den humane ICU-population. Efterforskerne håber at give ny indsigt og en mere omfattende forståelse af sammenhængen mellem immunaktivering af menneskelig hjerne, aktivering af perifer immunforsvar og kognitiv dysfunktion efter traumer og kritisk sygdom.

Hypotese Forskerne antager, at uløst hjerneimmunaktivering hos traumepatienter efter intensivbehandling er tæt forbundet med vedvarende kognitiv tilbagegang.

Mål og formål Det overordnede formål er at undersøge traumers og kritiske sygdommes indvirkning på hjernen, det perifere immunsystem og kognition.

De specifikke mål er:

1. At undersøge banen for traume-induceret neuroinflammation og efterfølgende langsigtet kognitiv tilbagegang hos ICU-overlevere.
2. At udforske forholdet mellem akutte systemiske inflammatoriske biomarkørmønstre og senere neuroinflammation med langvarig kognitiv tilbagegang.
3. På grundlag af 1 og 2 identificere systemiske inflammatoriske reaktionsmønstre, der associeres med uløst neuroinflammation og kognitiv tilbagegang 12 måneder efter traumer.

Detaljerede mål Formålet er at studere cerebral immuncelleaktivering ved hjælp af den cellespecifikke PBR-probe påvist med PET-billeddannelsesteknikker.

Udvalgte nøgleområder i hjernen involveret i korttidshukommelse, opmærksomhed og udførende funktioner vil blive målrettet, idet de er de mest påvirkede i kognitiv dysfunktion efter kritisk sygdom.

Disse fund vil være korreleret med kognitiv dysfunktion hos ICU-overlevere og med systemiske inflammatoriske biomarkører til stede i blodet.

Studiedesign Type og design af undersøgelsen Dette er et prospektivt studie, hvor en undersøgelsesgruppe udsat for traumer og intensiv pleje vil blive undersøgt med på hinanden følgende PET-billeddannelse og biomarkører og kognitiv testning inden for 3 uger efter traumet, efter 3 måneder og til sidst efter 12. måneder. Studiegruppen vil bestå af tyve traumepatienter behandlet på intensivafdelingen.

Generel undersøgelsesoversigt og studieplan Tyve voksne (20-60 år) mandlige og kvindelige traumepatienter med en ISS-score på mere end 15, indlagt på en intensivafdeling vil blive inkluderet. Et medlem af forskergruppen rekrutterer patienterne ved afskedigelse fra intensivafdelingen eller efter ankomst til afdelingen efter en samtale. Ved inklusion vil der blive indsamlet data og blodprøver fra indlæggelsen i traumestuen og på intensivafdelingen. PET-undersøgelser vil blive udført efter 14 dage efter trauma, efter 3 måneder og efter 1 år. Kognitiv testning vil også blive udført ved disse lejligheder, samt blodprøvetagning.

Patienter 20-60 år gamle med en ISS-score af inklusionskriterier på ≥15 og behandlet på intensivafdelingen i >24 timer vil blive bedt om informeret samtykke. Eksklusionskriterier er traumatisk hjerneskade, neuropsykiatrisk lidelse, tidligere slagtilfælde, alvorlige komorbiditeter, terminal malignitet, højdosis steroidbehandling eller formodet manglende samarbejdsvilje eller juridisk inhabilitet.

Emnets tilbagetrækning Studiepersoner kan til enhver tid afbryde deres deltagelse i de planlagte undersøgelsesvurderinger permanent uden at angive en grund. Deres juridiske repræsentanter kan også permanent afbryde studiefagene. Undersøgelsespersonerne kan også permanent afbryde deres deltagelse i undersøgelsen, hvis investigatoren anbefaler det af en eller anden medicinsk årsag.

Detaljeret undersøgelsesbeskrivelse Efter inklusion vil en læge i forskningsgruppen lægge et notat i journalen (Take Care, dvs. Karolinska University Hospital Medical Record System), der beskriver, at patienten er inkluderet i det aktuelle studie. Alle følgende dele af undersøgelsesprotokollen, vitale tegndata, kognitive testresultater, laboratorietests og relaterede oplysninger om organsystemfunktioner, smerter, medicin og søvn vil blive registreret i en elektronisk CRF og opbevaret på en computer til yderligere analyse.

Alle traumepatienter med et alvorligt traume vil ankomme til Traume-enheden ved Traumacenteret på Karolinska Universitetshospitalet, Solna, Stockholm og vil gennemgå rutinemæssig vurdering og akut traumebehandling i henhold til ATLS (Advance Trauma Life Support)-retningslinjer. Der udtages screeningsblodprøver fra alle patienter efter ankomst til Traumeafdelingen. Efter en primær og sekundær undersøgelse vil der blive udført en CT, medmindre akut operation udføres på forhånd. Efterfølgende henvises patienten til intensivafdelingen. Ved indlæggelsen udtages screeningsblodprøver, og der registreres snesevis af organdysfunktion. Efter inklusion (ved udskrivelse fra ICU eller på afdelingen) vil der blive indsamlet data og blodprøver fra indlæggelsen i traumestuen og på ICU.

Ved inklusion vil detaljerede parametre for tidligere sygdomme, ICU-parametre og ordineret medicin blive registreret.

Ved inklusion vil der blive udtaget en blodprøve og sendt til genetisk analyse af polymorfi af translokatorproteinet (TSPO), som er målet for den radioligand, der anvendes ved PET-undersøgelserne. Dette protein har forskellige udtryk med forskellig affinitet for (11C) PBR28 radioliganden, hvilket påvirker signalet fra PET-undersøgelsen. Lavaffinitetsbindere vil blive udelukket fra forsøget.

Patienten vil herefter blive planlagt til den første PET-scanning (≤1 måned efter traumet), som inkluderer en indledende MR-scanning og dannelse af en individuel hjelm til PET-scanningsproceduren. Efter ankomst til PET-enheden udføres følgende:

1. En kognitiv test (ifølge CANTAB-protokollen) 2. Rutinemæssige vitale tegn registreres samt kropsvægt, længde og BMI. 3. Arteriel eller venøs blodprøvetagning (et samlet volumen på 20 mL fuldblod til inflammatoriske biomarkører, ex vivo test af inflammatorisk reaktivitet og yderligere 10 mL til genetisk analyse af inflammatoriske biomarkører

1. PET-billeddannelse: PET-undersøgelser vil blive udført efter 3 uger, 3 måneder og 12 måneder. Vi vil bruge (11C) PBR28-radioliganden, der er målrettet (TSPO), hvilket fører til information om glia-aktivering i specifikke områder af hjernen. Liganden injiceres intravenøst, og der udtages blodprøver gennem en arteriel kanyle til bestemmelse af perifere niveauer af liganden. Forud for den første PET-undersøgelse foretages en MR-scanning til samregistrering med PET og definition af anatomiske regioner. Patienten vil blive placeret i PET-systemet ved hjælp af en individuel hjelm, der ikke tillader hovedbevægelser under proceduren.

   Under billedbehandling vil regioner af interesse (ROI'er) blive defineret. Hjerneområder af interesse for kognitiv funktion vil yderligere blive vurderet, såsom hippocampus, lateral frontal cortex, lateral parietal cortex og putamen.

2. Kognitiv test: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) vil blive brugt til at bestemme kognitiv dysfunktion i forskellige modaliteter, såsom generel hukommelse og indlæring, arbejdshukommelse og eksekveringsfunktion, visuel hukommelse, opmærksomhed og reaktionstid, verbal hukommelse og beslutningstagning. Testbatteriet er computerbaseret og valideret og en standardmetode inden for kognitiv testning.
3. Systemiske inflammatoriske biomarkører: Blodprøvetagning vil finde sted ved ankomst til traumeafdelingen, dagligt på intensivafdelingen efter 21 dage og efter 3 måneder og 12 måneder. Blodbårne immunceller vil blive indsamlet til senere analyse af immuncellefænotyper (f.eks. M1-M2 overgang og T-regulatoriske cellepopulationer). Inflammatoriske molekyler vil blive kortlagt (CRP, pro-calcitonin, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) og endvidere markører for neurodegeneration (b-amyloid, tau), markører for hjerneskade (f.eks. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) og biokemiske markører for nyrefunktion, leverfunktion og koagulation.

Dataanalyse: Den procentvise ændring i distributionsvolumen (VT) for (11C) PBR28-liganden mellem de tre tidspunkter vil blive analyseret med gentagne målinger af variansanalyse. Post-hoc tests for individuelle ROI'er vil blive udført ved hjælp af parrede t-tests. Den procentvise ændring af VT vil være relateret til tilsvarende ændringer i kognitive testvariabler ved brug af Pearson korrelationsanalyse. En lignende korrelation mellem ændringer i VT og blodbiomarkører for inflammation vil blive udført med Pearson korrelationsanalyse.

Principal komponentanalyse vil blive brugt til at reducere dimensionaliteten af ​​biomarkørdata og til at få indsigt i sammenhængen mellem neuroinflammation og kognitiv tilbagegang.