Exposición a traumatismos y cuidados intensivos examinada con PET (TRAPETS) (TRAPETS)

Fondo El deterioro cognitivo es un problema común después de un episodio de enfermedad crítica. El deterioro cognitivo ocurre independientemente del diagnóstico de ingreso y este profundo deterioro es comparable a una lesión cerebral traumática o la enfermedad de Alzheimer. Para diagnósticos específicos, como sepsis y ARDS, la disfunción cognitiva a largo plazo ocurre en el 50-70% de los pacientes. La exposición al trauma sin lesión cerebral traumática da como resultado un deterioro cognitivo a largo plazo en cada segundo paciente y aparentemente independientemente de la gravedad del trauma.

El deterioro cognitivo persiste durante >6 meses en el 36 % y >12 meses en el 25 % de los pacientes, lo que demuestra un efecto a largo plazo de la enfermedad crítica.

Están involucrados múltiples dominios de disfunción cognitiva, pero el patrón de lesión cerebral no está completamente descrito. La neuroimagen con resonancia magnética muestra lesiones corticales y subcorticales, atrofia generalizada y focal en hipocampo y lóbulos frontales superiores junto con lesiones diseminadas en sustancia blanca.

Los mecanismos subyacentes de la lesión cerebral en los sobrevivientes de la UCI sin traumatismo craneoencefálico o accidente cerebrovascular pero con deterioro cognitivo son la hipoxia, la hipoglucemia, la hipotermia y/o la inflamación. La lesión periférica y la inflamación provocan lesión neuronal mediante la liberación de citocinas y la inducción de la muerte celular programada en el hipocampo, una región esencial para la memoria y que también ha demostrado ser particularmente sensible al daño durante la endotoxemia.

Las lesiones estériles, como la cirugía, afectan al sistema nervioso central mediante la interrupción de la integridad de la barrera hematoencefálica y la invasión adicional de macrófagos. La señalización de la periferia al cerebro con citoquinas induce la activación de la microglía, detectable con tomografía por emisión de positrones (PET) usando ligandos dirigidos a la proteína translocadora (TSPO). Utilizando este método, se demostró que los pacientes quirúrgicos tenían una regulación a la baja de la activación de la glía en el período postoperatorio temprano y una regulación al alza subsiguiente del sistema inmunitario cerebral 3 meses después de la operación. Esta regulación positiva también se vinculó a ciertos dominios de disfunción cognitiva.

El impacto de la enfermedad crítica en el sistema inmunológico del cerebro es poco conocido. En enfermedades graves y traumatismos, se produce una liberación sustancial de quimiocinas y citocinas que afectan al sistema inmunitario y, posteriormente, al cerebro y las funciones cognitivas.

Justificación del estudio Hallazgos previos en animales y en el cerebro humano después de la cirugía demuestran que las células inmunes en el cerebro son activadas por una lesión periférica estéril, que se muestra con técnicas de imagen PET. Los estudios en animales indican que la neuroinflamación y la liberación local de citoquinas intracraneales ocurren después de una enfermedad crítica. Sin embargo, esto no se investiga en humanos después de una enfermedad crítica. Además, no hay datos disponibles sobre la conexión entre la neuroinflamación y la disfunción cognitiva después de una enfermedad crítica. Por lo tanto, este estudio está diseñado para estudiar el cerebro humano y su activación de células inmunitarias después de una enfermedad crítica utilizando imágenes PET. Además, este estudio tiene como objetivo mapear la trayectoria de los mediadores inflamatorios sistémicos, marcadores de neurodegeneración y lesión cerebral y correlacionar esto con la disfunción cognitiva después de una enfermedad crítica.

Debido a que los sobrevivientes de la UCI con frecuencia muestran un deterioro cognitivo a largo plazo que afecta la calidad de vida, es necesario comprender el impacto de la activación inmune cerebral no resuelta en el resultado cognitivo. A medida que aumenta la probabilidad de sobrevivir a un trauma grave y una enfermedad crítica, este grupo de pacientes aumenta, lo que plantea un mayor desafío para la atención de la salud, la rehabilitación y la sociedad. En particular, este proyecto es el primero en trasladar los resultados de modelos animales de UCI de activación inmune cerebral y liberación local de citoquinas intracraneales a la población humana de UCI. Los investigadores esperan proporcionar nuevos conocimientos y una comprensión más completa del vínculo entre la activación inmunitaria del cerebro humano, la activación inmunitaria periférica y la disfunción cognitiva después de un trauma y una enfermedad crítica.

Hipótesis Los investigadores plantean la hipótesis de que la activación inmunitaria cerebral no resuelta en pacientes traumatizados después del tratamiento en cuidados intensivos se asocia estrechamente con el deterioro cognitivo persistente.

Objetivos y propósitos El objetivo general es examinar el impacto del trauma y la enfermedad crítica en el cerebro, el sistema inmunológico periférico y la cognición.

Los objetivos específicos son:

1. Examinar la trayectoria de la neuroinflamación inducida por el trauma y el posterior deterioro cognitivo a largo plazo en los sobrevivientes de la UCI.
2. Explorar la relación entre los patrones de biomarcadores inflamatorios sistémicos agudos y la neuroinflamación posterior con el deterioro cognitivo a largo plazo.
3. Sobre la base de 1 y 2, identifique patrones de reacción inflamatoria sistémica que se asocien con neuroinflamación no resuelta y deterioro cognitivo 12 meses después del trauma.

Objetivos detallados El objetivo es estudiar la activación de las células inmunitarias cerebrales utilizando la sonda PBR específica de células detectada con técnicas de imagen PET.

Se abordarán áreas clave seleccionadas del cerebro involucradas en la memoria a corto plazo, la atención y las funciones de ejecución, siendo las más afectadas en la disfunción cognitiva después de una enfermedad crítica.

Estos hallazgos se correlacionarán con la disfunción cognitiva en los sobrevivientes de la UCI y con los biomarcadores inflamatorios sistémicos presentes en la sangre.

Diseño del estudio Tipo y diseño del estudio Este es un estudio prospectivo en el que se examinará un grupo de estudio expuesto a trauma y cuidados intensivos con imágenes PET y biomarcadores consecutivos y pruebas cognitivas dentro de las 3 semanas posteriores al trauma, después de 3 meses y finalmente después de 12 meses. El grupo de estudio estará formado por veinte pacientes de trauma tratados en la UCI.

Esquema general del estudio y cronograma del estudio Se incluirán veinte pacientes adultos (20-60 años) de sexo masculino y femenino con traumatismos con una puntuación ISS de más de 15, ingresados ​​en una unidad de cuidados intensivos. Un miembro del grupo de investigación reclutará a los pacientes al alta de la UCI o después de la llegada a la sala después de una entrevista. Tras la inclusión, se recogerán datos y muestras de sangre del ingreso en la sala de trauma y en la UCI. Los exámenes PET se realizarán después de 14 días después del trauma, después de 3 meses y después de 1 año. En estas ocasiones también se realizarán pruebas cognitivas, así como muestras de sangre.

A los pacientes de 20 a 60 años con una puntuación ISS de los criterios de inclusión de ≥15 y tratados en la UCI durante >24 h se les solicitará el consentimiento informado. Los criterios de exclusión son lesión cerebral traumática, trastorno neuropsiquiátrico, accidente cerebrovascular previo, comorbilidades graves, malignidad terminal, tratamiento con esteroides en dosis altas o presunta falta de cooperación o incapacidad legal.

Retiro de sujetos Los sujetos del estudio tienen la libertad de interrumpir permanentemente su participación en las evaluaciones programadas del estudio en cualquier momento sin proporcionar una razón. Sus representantes legales también pueden descontinuar definitivamente los sujetos de estudio. Los sujetos del estudio también pueden suspender permanentemente su participación en el estudio si el investigador lo recomienda por cualquier motivo médico.

Descripción detallada del estudio Después de la inclusión, un médico del grupo de investigación colocará una nota en la historia clínica (Cuídate, es decir, Karolinska University Hospital Medical Record System) que describe que el paciente ha sido incluido en el estudio actual. Todas las partes siguientes del protocolo del estudio, los datos de los signos vitales, los resultados de las pruebas cognitivas, las pruebas de laboratorio y la información relacionada sobre las funciones del sistema orgánico, el dolor, la medicación y el sueño se registrarán en un CRF electrónico y se guardarán en una computadora para su posterior análisis.

Todos los pacientes traumatizados con un trauma severo llegarán a la Unidad de Trauma en el Centro de Trauma en el Hospital Universitario Karolinska, Solna, Estocolmo y se someterán a una evaluación de rutina y manejo de atención de trauma agudo de acuerdo con las pautas ATLS (Advance Trauma Life Support). Se extraen muestras de sangre de detección de todos los pacientes después de su llegada a la Unidad de Trauma. Después de un examen primario y secundario, se realizará una TC a menos que se realice una cirugía urgente con anticipación. Posteriormente el paciente es derivado a la UCI. Al ingreso, se extraen muestras de sangre para detección y se registran puntajes de disfunción orgánica. Después de la inclusión (al alta de la UCI o en la sala) se recolectarán datos y muestras de sangre de la admisión en la sala de trauma y en la UCI.

En la inclusión, se registrarán parámetros detallados sobre enfermedades previas, parámetros de UCI y medicamentos prescritos.

Tras la inclusión, se extraerá una muestra de sangre y se enviará para el análisis genético del polimorfismo de la proteína translocadora (TSPO), que es el objetivo del radioligando utilizado en los exámenes PET. Esta proteína tiene diferentes expresiones con diferente afinidad por el radioligando (11C) PBR28, afectando la señal del examen PET. Los aglutinantes de baja afinidad serán excluidos del ensayo.

Posteriormente, se programará al paciente para la primera exploración PET (≤1 mes después del trauma), que incluye una resonancia magnética inicial y la formación de un casco individual para el procedimiento de exploración PET. Después de llegar a la unidad de PET se realiza lo siguiente:

1. Una prueba cognitiva (según el protocolo CANTAB) 2. Se registran los signos vitales de rutina, así como el peso corporal, la longitud y el IMC. 3. Muestreo de sangre arterial o venosa (un volumen total de 20 mL de sangre entera para biomarcadores inflamatorios, pruebas ex vivo de reactividad inflamatoria y 10 mL adicionales para análisis genético de biomarcadores inflamatorios

1. Imágenes PET: Los exámenes PET se realizarán a las 3 semanas, 3 meses y 12 meses. Usaremos el radioligando (11C) PBR28 que se dirige a (TSPO), lo que lleva a obtener información sobre la activación de la glía en regiones específicas del cerebro. El ligando se inyecta por vía intravenosa y se toma una muestra de sangre a través de una cánula arterial para determinar los niveles periféricos del ligando. El primer examen PET está precedido por una resonancia magnética para el registro conjunto con PET y la definición de regiones anatómicas. El paciente se colocará en el sistema PET utilizando un casco individual que no permite movimientos de cabeza durante el procedimiento.

   Durante el procesamiento de imágenes, se definirán las regiones de interés (ROI). Además, se evaluarán las áreas cerebrales de interés para la función cognitiva, como el hipocampo, la corteza frontal lateral, la corteza parietal lateral y el putamen.

2. Pruebas cognitivas: la batería automatizada de pruebas neuropsicológicas de Cambridge (CANTAB) se utilizará para determinar la disfunción cognitiva en varias modalidades, como la memoria general y el aprendizaje, la memoria de trabajo y la función de ejecución, la memoria visual, la atención y el tiempo de reacción, la memoria verbal y la toma de decisiones. La batería de pruebas está basada en computadora y validada y es un método estándar en las pruebas cognitivas.
3. Biomarcadores inflamatorios sistémicos: Se tomarán muestras de sangre a la llegada a la unidad de trauma, diariamente en la UCI a los 21 días y a los 3 y 12 meses. Las células inmunitarias transmitidas por la sangre se recolectarán para un análisis posterior de los fenotipos de células inmunitarias (p. transición M1-M2 y poblaciones de células T reguladoras). Se mapearán moléculas inflamatorias (CRP, pro-calcitonina, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) y además marcadores de neurodegeneración (b-amiloide, tau), marcadores de lesión cerebral (p. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) y marcadores bioquímicos de función renal, función hepática y coagulación.

Análisis de datos: El cambio porcentual en el volumen de distribución (VT) para el ligando (11C) PBR28 entre los tres puntos de tiempo se analizará con análisis de varianza de medidas repetidas. Las pruebas post-hoc para ROI individuales se realizarán mediante pruebas t pareadas. El cambio porcentual de VT se relacionará con los cambios correspondientes en las variables de la prueba cognitiva mediante el análisis de correlación de Pearson. Se realizará una correlación similar entre los cambios en VT y los biomarcadores sanguíneos de inflamación con el análisis de correlación de Pearson.

El análisis de componentes principales se utilizará para reducir la dimensionalidad de los datos de biomarcadores y obtener información sobre la correlación entre la neuroinflamación y el deterioro cognitivo.