Ekspozycja na urazy i intensywne leczenie badana za pomocą PET (TRAPETY) (TRAPETS)

Tło Zaburzenia funkcji poznawczych są częstym problemem po epizodzie choroby krytycznej. Upośledzenie funkcji poznawczych występuje niezależnie od rozpoznania przyjęcia do szpitala, a to głębokie upośledzenie jest porównywalne z urazowym uszkodzeniem mózgu lub chorobą Alzheimera. W przypadku określonych diagnoz, takich jak posocznica i ARDS, długotrwałe zaburzenia funkcji poznawczych występują u 50-70% pacjentów. Narażenie na uraz bez urazowego uszkodzenia mózgu skutkuje długotrwałym zaburzeniem funkcji poznawczych u co drugiego pacjenta i pozornie niezależnie od ciężkości urazu.

Upośledzenie funkcji poznawczych utrzymuje się przez >6 miesięcy u 36% i >12 miesięcy u 25% pacjentów, co świadczy o długotrwałym efekcie ciężkiej choroby.

Zaangażowanych jest wiele domen dysfunkcji poznawczych, ale wzorzec uszkodzenia mózgu nie jest w pełni opisany. Neuroobrazowanie za pomocą rezonansu magnetycznego wykazuje zmiany korowe i podkorowe, uogólniony i ogniskowy zanik hipokampa i płatów czołowych górnych wraz z rozsianymi zmianami istoty białej.

Podstawowymi mechanizmami uszkodzenia mózgu u osób, które przeżyły OIOM bez urazu głowy lub udaru mózgu, ale z zaburzeniami funkcji poznawczych, są niedotlenienie, hipoglikemia, hipotermia i/lub stan zapalny. Uszkodzenie i zapalenie obwodowe powoduje uszkodzenie neuronów poprzez uwolnienie cytokin i wywołanie zaprogramowanej śmierci komórki w hipokampie, regionie niezbędnym dla pamięci, który również okazał się szczególnie wrażliwy na uszkodzenia podczas endotoksemii.

Jałowe uszkodzenie, takie jak zabieg chirurgiczny, wpływa na ośrodkowy układ nerwowy poprzez przerwanie integralności bariery krew-mózg i dalszą inwazję makrofagów. Sygnalizacja z obwodu do mózgu za pomocą cytokin indukuje aktywację mikrogleju, wykrywalną za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przy użyciu ligandów ukierunkowanych na białko translokatora (TSPO). Za pomocą tej metody wykazano, że u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym dochodziło do obniżenia aktywacji gleju we wczesnym okresie pooperacyjnym, a następnie do podwyższenia poziomu układu odpornościowego mózgu 3 miesiące po operacji. Ta regulacja w górę była również powiązana z pewnymi domenami dysfunkcji poznawczych.

Wpływ choroby krytycznej na układ odpornościowy mózgu jest słabo poznany. W krytycznej chorobie i urazie dochodzi do znacznego uwolnienia chemokin i cytokin, które wpływają na układ odpornościowy, a następnie na mózg i funkcje poznawcze.

Uzasadnienie badania Wcześniejsze odkrycia na zwierzętach iw ludzkim mózgu po operacji wykazały, że komórki odpornościowe w mózgu są aktywowane przez sterylne uszkodzenie obwodowe, co wykazano za pomocą technik obrazowania PET. Badania na zwierzętach wskazują, że zapalenie nerwów i miejscowe wewnątrzczaszkowe uwalnianie cytokin występują po krytycznej chorobie. Jednak nie jest to badane u ludzi po krytycznej chorobie. Ponadto nie ma dostępnych danych na temat związku między stanem zapalnym układu nerwowego a dysfunkcjami poznawczymi po krytycznej chorobie. W związku z tym niniejsze badanie ma na celu zbadanie ludzkiego mózgu i aktywacji jego komórek odpornościowych po krytycznej chorobie za pomocą obrazowania PET. Ponadto badanie to ma na celu zmapowanie trajektorii ogólnoustrojowych mediatorów stanu zapalnego, markerów neurodegeneracji i uszkodzenia mózgu oraz skorelowanie tego z dysfunkcjami poznawczymi po krytycznej chorobie.

Ponieważ osoby, które przeżyły OIT, często wykazują długotrwałe pogorszenie funkcji poznawczych, które wpływa na jakość życia, istnieje potrzeba zrozumienia wpływu nierozwiązanej aktywacji immunologicznej mózgu na wyniki poznawcze. Wraz ze wzrostem prawdopodobieństwa przeżycia ciężkiego urazu i krytycznej choroby ta grupa pacjentów powiększa się, co stanowi większe wyzwanie dla opieki zdrowotnej, rehabilitacji i społeczeństwa. Warto zauważyć, że ten projekt jest pierwszym, który przekłada wyniki zwierzęcych modeli aktywacji immunologicznej mózgu i miejscowego wewnątrzczaszkowego uwalniania cytokin na ludzką populację OIT. Badacze mają nadzieję dostarczyć nowych spostrzeżeń i pełniejszego zrozumienia związku między aktywacją immunologiczną ludzkiego mózgu, obwodową aktywacją immunologiczną i dysfunkcjami poznawczymi po urazie i krytycznej chorobie.

Hipoteza Badacze wysuwają hipotezę, że nierozwiązana aktywacja immunologiczna mózgu u pacjentów urazowych po intensywnej terapii ściśle wiąże się z uporczywym pogorszeniem funkcji poznawczych.

Cele i cele Ogólnym celem jest zbadanie wpływu urazu i krytycznej choroby na mózg, obwodowy układ odpornościowy i funkcje poznawcze.

Cele szczegółowe to:

1. Zbadanie trajektorii zapalenia nerwów wywołanego traumą i późniejszego długoterminowego spadku funkcji poznawczych u osób, które przeżyły OIOM.
2. Zbadanie związku między wzorcami ostrych ogólnoustrojowych biomarkerów zapalnych a późniejszym zapaleniem nerwów z długotrwałym pogorszeniem funkcji poznawczych.
3. Na podstawie 1 i 2 zidentyfikuj ogólnoustrojowe wzorce reakcji zapalnych, które wiążą się z nierozwiązanym zapaleniem nerwów i spadkiem funkcji poznawczych 12 miesięcy po urazie.

Cele szczegółowe Celem jest zbadanie aktywacji mózgowych komórek odpornościowych przy użyciu swoistej dla komórki sondy PBR wykrywanej za pomocą technik obrazowania PET.

Ukierunkowane zostaną wybrane kluczowe obszary mózgu zaangażowane w pamięć krótkotrwałą, uwagę i wykonywanie funkcji, które są najbardziej dotknięte dysfunkcjami poznawczymi po krytycznej chorobie.

Odkrycia te będą skorelowane z dysfunkcjami poznawczymi u osób, które przeżyły OIOM oraz z ogólnoustrojowymi biomarkerami stanu zapalnego obecnymi we krwi.

Projekt badania Rodzaj i projekt badania Jest to badanie prospektywne, w którym grupa badana narażona na uraz i intensywną terapię zostanie zbadana za pomocą kolejnych obrazowań PET i biomarkerów oraz testów poznawczych w ciągu 3 tygodni od urazu, po 3 miesiącach i ostatecznie po 12 miesiące. Grupa badana będzie się składać z dwudziestu pacjentów urazowych leczonych na OIT.

Ogólny zarys badania i harmonogram badania Uwzględnionych zostanie dwudziestu dorosłych (20-60 lat) pacjentów urazowych płci męskiej i żeńskiej z wynikiem ISS powyżej 15, przyjętych na oddział intensywnej terapii. Członek grupy badawczej będzie rekrutował pacjentów przy wypisie z OIT lub po przybyciu na oddział po przeprowadzeniu wywiadu. Po włączeniu zostaną zebrane dane i próbki krwi od przyjęcia w sali urazowej i na OIT. Badania PET będą wykonywane po 14 dniach od urazu, po 3 miesiącach i po 1 roku. Przy takich okazjach zostaną również przeprowadzone testy poznawcze, a także pobranie krwi.

Pacjenci w wieku 20-60 lat z kryteriami włączenia ≥15 w skali ISS i leczeni na OIT przez >24h zostaną poproszeni o wyrażenie świadomej zgody. Kryteria wykluczenia to urazowe uszkodzenie mózgu, zaburzenie neuropsychiatryczne, przebyty udar, ciężkie choroby współistniejące, nieuleczalna choroba nowotworowa, leczenie sterydami w dużych dawkach lub przypuszczalna niechęć do współpracy lub niezdolność do czynności prawnych.

Wycofanie się uczestnika z badania Uczestnicy mogą w każdej chwili na stałe zrezygnować z udziału w zaplanowanych ocenach badania bez podania przyczyny. Również ich przedstawiciele prawni mogą trwale przerwać studia. Osoby badane mogą również na stałe zrezygnować z udziału w badaniu, jeśli badacz zaleci to z jakiegokolwiek powodu medycznego.

Szczegółowy opis badania Po włączeniu lekarz z grupy badawczej umieszcza w dokumentacji medycznej adnotację (Uważaj, tj. System Dokumentacji Medycznej Szpitala Uniwersyteckiego Karolinska) opisujący, że pacjentka została włączona do obecnego badania. Wszystkie kolejne części protokołu badania, dane dotyczące parametrów życiowych, wyniki testów poznawczych, testy laboratoryjne i powiązane informacje na temat funkcji narządów, bólu, leków i snu zostaną zapisane w elektronicznym CRF i przechowywane na komputerze do dalszej analizy.

Wszyscy pacjenci urazowi z ciężkim urazem trafią na Oddział Urazowy w Centrum Urazowym Szpitala Uniwersyteckiego Karolinska w Solna w Sztokholmie i zostaną poddani rutynowej ocenie i leczeniu ostrych urazów zgodnie z wytycznymi ATLS (Advance Trauma Life Support). Od wszystkich pacjentów po przybyciu na oddział urazowy pobierane są przesiewowe próbki krwi. Po pierwotnym i wtórnym badaniu zostanie wykonana tomografia komputerowa, chyba że wcześniej zostanie przeprowadzona pilna operacja. Następnie pacjent kierowany jest na OIOM. Przy przyjęciu pobierane są przesiewowe próbki krwi i rejestrowane są wyniki dysfunkcji narządów. Po włączeniu (przy wypisie z OIT lub na oddziale) zostaną pobrane dane i próbki krwi z przyjęcia w sali urazowej i na OIT.

Po włączeniu zostaną zarejestrowane szczegółowe parametry dotyczące poprzednich chorób, parametrów OIOM i przepisanych leków.

Po włączeniu zostanie pobrana próbka krwi i wysłana do analizy genetycznej polimorfizmu białka translokatora (TSPO), które jest celem radioligandu stosowanego w badaniach PET. Białko to ma różne ekspresje i różne powinowactwo do radioligandu (11C) PBR28, wpływając na sygnał badania PET. Substancje wiążące o niskim powinowactwie zostaną wykluczone z badania.

Pacjent zostanie następnie zaplanowany na pierwsze badanie PET (≤1 miesiąc po urazie), które obejmuje wstępne badanie MRI i utworzenie indywidualnego hełmu do procedury skanowania PET. Po przybyciu na oddział PET wykonuje się:

1. Test poznawczy (zgodnie z protokołem CANTAB) 2. Rejestruje się rutynowe parametry życiowe oraz masę ciała, długość i BMI. 3. Pobranie krwi tętniczej lub żylnej (całkowita objętość krwi pełnej 20 ml na biomarkery stanu zapalnego, badania reaktywności zapalnej ex vivo oraz dodatkowe 10 ml na analizę genetyczną biomarkerów stanu zapalnego

1. Obrazowanie PET: Badania PET zostaną przeprowadzone po 3 tygodniach, 3 miesiącach i 12 miesiącach. Użyjemy radioligandu (11C) PBR28, który celuje w (TSPO), co prowadzi do informacji o aktywacji gleju w określonych obszarach mózgu. Ligand wstrzykuje się dożylnie i pobiera się krew przez kaniulę tętniczą w celu określenia obwodowych poziomów ligandu. Pierwsze badanie PET poprzedzone jest wykonaniem rezonansu magnetycznego w celu współrejestracji z PET i określenia obszarów anatomicznych. Pacjent zostanie umieszczony w systemie PET przy użyciu indywidualnego hełmu, który nie pozwala na żadne ruchy głowy podczas zabiegu.

   Podczas przetwarzania obrazu zostaną zdefiniowane obszary zainteresowania (ROI). Obszary mózgu będące przedmiotem zainteresowania funkcji poznawczych zostaną dalej ocenione, takie jak hipokamp, ​​boczna kora czołowa, boczna kora ciemieniowa i skorupa.

2. Testy poznawcze: Zautomatyzowana bateria Cambridge Neuropsychological Test (CANTAB) zostanie wykorzystana do określenia dysfunkcji poznawczych w różnych modalnościach, takich jak pamięć ogólna i uczenie się, pamięć robocza i funkcja wykonywania, pamięć wzrokowa, uwaga i czas reakcji, pamięć werbalna i podejmowanie decyzji. Bateria testowa jest oparta na komputerze i zwalidowana oraz jest standardową metodą w testach poznawczych.
3. Ogólnoustrojowe biomarkery zapalne: Pobieranie krwi będzie miało miejsce po przybyciu na oddział urazowy, codziennie na OIOM w 21 dniu oraz w 3 i 12 miesiącu. Komórki odpornościowe przenoszone przez krew zostaną zebrane do późniejszej analizy fenotypów komórek odpornościowych (np. przejściowe M1-M2 i populacje komórek regulatorowych T). Mapowane będą molekuły zapalne (CRP, prokalcytonina, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa), a ponadto markery neurodegeneracji (b-amyloid, tau), markery uszkodzenia mózgu (m.in. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) oraz biochemiczne markery czynności nerek, czynności wątroby i krzepnięcia.

Analiza danych: Procentowa zmiana objętości dystrybucji (VT) dla ligandu (11C) PBR28 między trzema punktami czasowymi zostanie przeanalizowana za pomocą analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami. Testy post-hoc dla poszczególnych ROI zostaną przeprowadzone przy użyciu sparowanych testów t. Procentowa zmiana VT będzie związana z odpowiednimi zmianami w zmiennych testu poznawczego przy użyciu analizy korelacji Pearsona. Podobna korelacja między zmianami VT a biomarkerami zapalenia we krwi zostanie przeprowadzona za pomocą analizy korelacji Pearsona.

Analiza głównych składowych zostanie wykorzystana do zmniejszenia wymiarowości danych biomarkerów i uzyskania wglądu w korelację między stanem zapalnym układu nerwowego a pogorszeniem funkcji poznawczych.