Trauma och Critical Care Exponering undersökt med PET (TRAPETS) (TRAPETS)

Bakgrund Kognitiv funktionsnedsättning är ett vanligt problem efter en episod av kritisk sjukdom. Kognitiv funktionsnedsättning inträffar oavsett diagnos av erkännande och denna djupa funktionsnedsättning är jämförbar med en traumatisk hjärnskada eller Alzheimers sjukdom. För specifika diagnoser, såsom sepsis och ARDS, förekommer långvarig kognitiv dysfunktion hos 50-70 % av patienterna. Exponering för trauma utan traumatisk hjärnskada resulterar i långvarig kognitiv funktionsnedsättning hos varannan patient och till synes oavsett traumats svårighetsgrad.

Den kognitiva försämringen kvarstår i >6 månader hos 36 % och >12 månader hos 25 % av patienterna, vilket visar en långtidseffekt av kritisk sjukdom.

Flera domäner av kognitiv dysfunktion är inblandade men mönstret för hjärnskada beskrivs inte fullständigt. Neuroimaging med magnetisk resonanstomografi visar kortikala och subkortikala lesioner, generaliserad och fokal atrofi i hippocampus och överlägsna frontallober tillsammans med spridda vita substanslesioner.

Underliggande mekanismer för hjärnskada hos ICU-överlevande utan huvudtrauma eller stroke men med kognitiv funktionsnedsättning är hypoxi, hypoglykemi, hypotermi och/eller inflammation. Perifer skada och inflammation orsakar neuronal skada genom frisättning av cytokiner och genom att inducera programmerad celldöd i hippocampus, en region som är väsentlig för minnet och som även har visat sig vara särskilt känslig för skador under endotoxemi.

Sterila skador såsom kirurgi påverkar det centrala nervsystemet genom störning av blod-hjärnbarriärens integritet och ytterligare invasion av makrofager. Signaleringen från periferin till hjärnan med cytokiner inducerar mikroglia-aktivering, detekterbar med positronemissionstomografi (PET) med hjälp av ligander riktade mot translokatorproteinet (TSPO). Med denna metod visades det att kirurgiska patienter hade en nedreglering av gliaaktivering i den tidiga postoperativa perioden och en efterföljande uppreglering av hjärnans immunsystem 3 månader postoperativt. Denna uppreglering var också kopplad till vissa domäner av kognitiv dysfunktion.

Effekten av kritisk sjukdom på hjärnans immunsystem är dåligt förstått. Vid kritisk sjukdom och trauma sker en betydande frisättning av kemokiner och cytokiner som påverkar immunsystemet och därefter hjärnan och kognitiva funktioner.

Grund för studien Tidigare fynd hos djur och i den mänskliga hjärnan efter operation visar att immunceller i hjärnan aktiveras av en steril perifer skada, visad med PET-bildtekniker. Djurstudier indikerar att neuroinflammation och lokal intrakraniell cytokinfrisättning inträffar efter kritisk sjukdom. Detta undersöks dock inte hos människor efter kritisk sjukdom. Dessutom finns inga data tillgängliga om sambandet mellan neuroinflammation och kognitiv dysfunktion efter kritisk sjukdom. Denna studie är därför avsedd att studera den mänskliga hjärnan och dess immuncellsaktivering efter kritisk sjukdom med hjälp av PET-avbildning. Vidare syftar denna studie till att kartlägga banan för systemiska inflammatoriska mediatorer, markörer för neurodegeneration och hjärnskada och korrelera detta med kognitiv dysfunktion efter kritisk sjukdom.

Eftersom ICU-överlevande ofta uppvisar långvarig kognitiv försämring som påverkar livskvalitet, finns det ett behov av att förstå effekten av olöst hjärnimmunaktivering på kognitivt resultat. I takt med att sannolikheten att överleva allvarliga trauman och kritisk sjukdom ökar, ökar denna grupp patienter, vilket innebär en ökad utmaning för sjukvård, rehabilitering och samhälle. Anmärkningsvärt är att detta projekt är det första som översätter resultat från ICU-modeller från djur av hjärnans immunaktivering och lokal intrakraniell cytokinfrisättning till den mänskliga ICU-populationen. Utredarna hoppas kunna ge nya insikter och en mer omfattande förståelse av kopplingen mellan immunaktivering i mänsklig hjärna, perifer immunaktivering och kognitiv dysfunktion efter trauma och kritisk sjukdom.

Hypotes Utredarna antar att olöst immunaktivering i hjärnan hos traumapatienter efter intensivvårdsbehandling nära associerar med ihållande kognitiv försämring.

Mål och syfte Det övergripande syftet är att undersöka effekterna av trauma och kritisk sjukdom på hjärnan, det perifera immunförsvaret och kognitionen.

De specifika målen är:

1. Att undersöka banan för traumainducerad neuroinflammation och efterföljande långvarig kognitiv nedgång hos ICU-överlevande.
2. Att utforska sambandet mellan akuta systemiska inflammatoriska biomarkörmönster och senare neuroinflammation med långvarig kognitiv nedgång.
3. På basis av 1 och 2, identifiera systemiska inflammatoriska reaktionsmönster som associeras med olöst neuroinflammation och kognitiv försämring 12 månader efter trauma.

Detaljerade mål Målet är att studera cerebral immuncellsaktivering med hjälp av den cellspecifika PBR-proben som detekteras med PET-avbildningstekniker.

Utvalda nyckelområden i hjärnan som är involverade i korttidsminne, uppmärksamhet och exekveringsfunktioner kommer att inriktas på, och är de mest drabbade vid kognitiv dysfunktion efter kritisk sjukdom.

Dessa fynd kommer att korreleras med kognitiv dysfunktion hos ICU-överlevande och med systemiska inflammatoriska biomarkörer som finns i blodet.

Studiedesign Typ och design av studien Detta är en prospektiv studie där en studiegrupp utsatt för trauma och intensivvård kommer att undersökas med på varandra följande PET-avbildning och biomarkörer och kognitiv testning inom 3 veckor efter traumat, efter 3 månader och slutligen efter 12 månader. Studiegruppen kommer att bestå av tjugo traumapatienter som behandlas på ICU.

Allmän studieöversikt och studieschema Tjugo vuxna (20-60 år) manliga och kvinnliga traumapatienter med ett ISS-poäng på mer än 15, inlagda på en intensivvårdsavdelning kommer att inkluderas. En medlem i forskargruppen kommer att rekrytera patienterna vid uppsägning från ICU eller efter ankomst till avdelningen efter en intervju. Vid inkludering kommer data och blodprover från intagningen i traumarummet och på ICU att samlas in. PET-undersökningar kommer att utföras efter 14 dagar efter trauma, efter 3 månader och efter 1 år. Vid dessa tillfällen kommer även kognitiva tester att utföras samt blodprovstagning.

Patienter 20-60 år gamla med en ISS-poäng av inklusionskriterier på ≥15 och som behandlas på intensivvårdsavdelningen i >24 timmar kommer att uppmanas om informerat samtycke. Uteslutningskriterier är traumatisk hjärnskada, neuropsykiatrisk störning, tidigare stroke, svåra komorbiditeter, terminal malignitet, högdosbehandling med steroider eller förmodad samarbetsförmåga eller juridisk oförmåga.

Ämnesavbrytande Studiepersoner har frihet att permanent avbryta sitt deltagande i de schemalagda studiebedömningarna när som helst utan att ange någon anledning. Deras juridiska ombud kan också permanent avbryta studieämnena. Försökspersonerna kan också permanent avbryta sitt deltagande i studien om utredaren rekommenderar det av någon medicinsk anledning.

Detaljerad studiebeskrivning Efter inkluderingen kommer en läkare i forskargruppen att lägga en anteckning i journalen (Take Care, d.v.s. Karolinska Universitetssjukhusets journalsystem) som beskriver att patienten har inkluderats i den aktuella studien. Alla följande delar av studieprotokollet, vitala teckendata, kognitiva testresultat, laboratorietester och relaterad information om organsystemfunktioner, smärta, medicinering och sömn kommer att registreras i en elektronisk CRF och förvaras på en dator för vidare analys.

Alla traumapatienter med ett allvarligt trauma kommer att anlända till Traumaenheten vid Traumacentrum vid Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm och kommer att genomgå rutinbedömning och akut traumavård enligt ATLS (Advance Trauma Life Support)-riktlinjer. Screeningblodprov tas från alla patienter efter ankomst till Traumaenheten. Efter en primär och sekundär undersökning kommer en CT att utföras om inte akut operation utförs i förväg. Därefter remitteras patienten till ICU. Vid intagningen tas screeningblodprover och mängder av organdysfunktion registreras. Efter inkludering (vid utskrivning från ICU eller på avdelning) kommer data och blodprover från intagningen i traumarummet och på ICU att samlas in.

Vid inkludering kommer detaljerade parametrar om tidigare sjukdomar, ICU-parametrar och ordinerade mediciner att registreras.

Vid inkludering kommer ett blodprov att tas och skickas för genetisk analys av polymorfism av translokatorproteinet (TSPO), som är målet för radioliganden som används vid PET-undersökningarna. Detta protein har olika uttryck med olika affinitet för (11C) PBR28 radioliganden, vilket påverkar signalen för PET-undersökningen. Pärmar med låg affinitet kommer att uteslutas från försöket.

Patienten kommer därefter att schemaläggas för den första PET-skanningen (≤1 månad efter traumat), som inkluderar en första MRT-skanning och bildandet av en individuell hjälm för PET-skanningsproceduren. Efter ankomst till PET-enheten utförs följande:

1. Ett kognitivt test (enligt CANTAB-protokollet) 2. Rutinmässiga vitala tecken registreras samt kroppsvikt, längd och BMI. 3. Arteriell eller venös blodprovtagning (en total volym på 20 mL helblod för inflammatoriska biomarkörer, ex vivo tester av inflammatorisk reaktivitet och ytterligare 10 mL för genetisk analys av inflammatoriska biomarkörer

1. PET-tomografi: PET-undersökningar kommer att utföras efter 3 veckor, 3 månader och 12 månader. Vi kommer att använda (11C) PBR28-radioliganden som riktar sig till (TSPO), vilket leder till information om gliaaktivering i specifika delar av hjärnan. Liganden injiceras intravenöst och blodprov tas genom en artärkanyl för bestämning av perifera nivåer av liganden. Den första PET-undersökningen föregås av en MR-undersökning för samregistrering med PET och definition av anatomiska regioner. Patienten kommer att placeras i PET-systemet med hjälp av en individuell hjälm som tillåter inga huvudrörelser under proceduren.

   Under bildbehandling kommer regioner av intresse (ROI) att definieras. Hjärnområden av intresse för kognitiv funktion kommer vidare att bedömas, såsom hippocampus, lateral frontal cortex, lateral parietal cortex och putamen.

2. Kognitiv testning: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) kommer att användas för att fastställa kognitiv dysfunktion i olika modaliteter, såsom allmänt minne och inlärning, arbetsminne och exekveringsfunktion, visuellt minne, uppmärksamhet och reaktionstid, verbalt minne och beslutsfattande. Testbatteriet är datorbaserat och validerat och en standardmetod inom kognitiv testning.
3. Systemiska inflammatoriska biomarkörer: Blodprover kommer att ske vid ankomst till traumaenheten, dagligen på ICU vid 21 dagar och efter 3 månader och 12 månader. Blodburna immunceller kommer att samlas in för senare analys av immuncellsfenotyper (t.ex. M1-M2-övergång och T-regulatoriska cellpopulationer). Inflammatoriska molekyler kommer att kartläggas (CRP, pro-kalcitonin, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) och dessutom markörer för neurodegeneration (b-amyloid, tau), markörer för hjärnskada (t.ex. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) och biokemiska markörer för njurfunktion, leverfunktion och koagulation.

Dataanalys: Den procentuella förändringen i distributionsvolym (VT) för (11C) PBR28-liganden mellan de tre tidpunkterna kommer att analyseras med variansanalys med upprepade mått. Post-hoc-tester för individuella ROI kommer att utföras med hjälp av parade t-tester. Den procentuella förändringen av VT kommer att relateras till motsvarande förändringar i kognitiva testvariabler med Pearsons korrelationsanalys. En liknande korrelation mellan förändringar i VT och blodbiomarkörer för inflammation kommer att utföras med Pearson korrelationsanalys.

Huvudkomponentanalys kommer att användas för att minska dimensionaliteten av biomarkördata och för att få insikt i sambandet mellan neuroinflammation och kognitiv försämring.