Trauma e esposizione in terapia intensiva esaminata con PET (TRAPETS) (TRAPETS)

Contesto Il deterioramento cognitivo è un problema comune dopo un episodio di malattia critica. Il deterioramento cognitivo si verifica indipendentemente dalla diagnosi di ricovero e questo profondo deterioramento è paragonabile a una lesione cerebrale traumatica o al morbo di Alzheimer. Per diagnosi specifiche, come sepsi e ARDS, la disfunzione cognitiva a lungo termine si verifica nel 50-70% dei pazienti. L'esposizione a traumi senza lesioni cerebrali traumatiche si traduce in un deterioramento cognitivo a lungo termine in ogni secondo paziente e apparentemente indipendentemente dalla gravità del trauma.

Il deterioramento cognitivo persiste per >6 mesi nel 36% e >12 mesi nel 25% dei pazienti, dimostrando un effetto a lungo termine della malattia critica.

Sono coinvolti più domini di disfunzione cognitiva, ma il modello della lesione cerebrale non è completamente descritto. Il neuroimaging con risonanza magnetica mostra lesioni corticali e sottocorticali, atrofia generalizzata e focale nell'ippocampo e nei lobi frontali superiori insieme a lesioni diffuse della sostanza bianca.

I meccanismi alla base della lesione cerebrale nei sopravvissuti in terapia intensiva senza trauma cranico o ictus ma con compromissione cognitiva sono ipossia, ipoglicemia, ipotermia e/o infiammazione. La lesione periferica e l'infiammazione causano lesioni neuronali mediante il rilascio di citochine e inducendo la morte cellulare programmata nell'ippocampo, una regione essenziale per la memoria e che si è anche dimostrata particolarmente sensibile al danno durante l'endotossiemia.

Le lesioni sterili come la chirurgia colpiscono il sistema nervoso centrale mediante l'interruzione dell'integrità della barriera emato-encefalica e l'ulteriore invasione dei macrofagi. La segnalazione dalla periferia al cervello con le citochine induce l'attivazione della microglia, rilevabile con la tomografia a emissione di positroni (PET) utilizzando ligandi mirati alla proteina traslocatrice (TSPO). Usando questo metodo è stato dimostrato che i pazienti chirurgici avevano una sottoregolazione dell'attivazione della glia nel primo periodo postoperatorio e una successiva sovraregolazione del sistema immunitario cerebrale 3 mesi dopo l'intervento. Questa sovraregolazione era anche collegata a determinati domini di disfunzione cognitiva.

L'impatto della malattia critica sul sistema immunitario del cervello è poco conosciuto. Nelle malattie critiche e nei traumi, vi è un sostanziale rilascio di chemochine e citochine che influenzano il sistema immunitario e successivamente il cervello e le funzioni cognitive.

Motivazione dello studio Precedenti risultati negli animali e nel cervello umano post-chirurgico dimostrano che le cellule immunitarie nel cervello sono attivate da una lesione periferica sterile, mostrata con tecniche di imaging PET. Gli studi sugli animali indicano che la neuroinfiammazione e il rilascio locale di citochine intracraniche si verificano dopo una malattia critica. Tuttavia, questo non è studiato negli esseri umani dopo una malattia critica. Inoltre, non sono disponibili dati sulla connessione tra neuroinfiammazione e disfunzione cognitiva dopo una malattia critica. Questo studio è quindi delineato per studiare il cervello umano e la sua attivazione delle cellule immunitarie dopo una malattia critica utilizzando l'imaging PET. Inoltre, questo studio mira a mappare la traiettoria dei mediatori dell'infiammazione sistemica, marcatori di neurodegenerazione e lesioni cerebrali e correlarla con la disfunzione cognitiva dopo una malattia critica.

Poiché i sopravvissuti in terapia intensiva mostrano spesso un declino cognitivo a lungo termine che influisce sulla qualità della vita, è necessario comprendere l'impatto dell'attivazione immunitaria cerebrale irrisolta sull'esito cognitivo. Con l'aumentare della probabilità di sopravvivere a traumi gravi e malattie critiche, questo gruppo di pazienti si allarga, proponendo una sfida maggiore per l'assistenza sanitaria, la riabilitazione e la società. In particolare, questo progetto è il primo a tradurre i risultati dei modelli animali in terapia intensiva dell'attivazione immunitaria cerebrale e del rilascio locale di citochine intracraniche alla popolazione umana in terapia intensiva. I ricercatori sperano di fornire nuove intuizioni e una comprensione più completa del legame tra l'attivazione immunitaria del cervello umano, l'attivazione immunitaria periferica e la disfunzione cognitiva dopo un trauma e una malattia critica.

Ipotesi I ricercatori ipotizzano che l'attivazione immunitaria cerebrale irrisolta nei pazienti traumatizzati dopo il trattamento in terapia intensiva sia strettamente associata al declino cognitivo persistente.

Obiettivi e scopi L'obiettivo generale è quello di esaminare l'impatto del trauma e della malattia critica sul cervello, sul sistema immunitario periferico e sulla cognizione.

Le finalità specifiche sono:

1. Esaminare la traiettoria della neuroinfiammazione indotta dal trauma e il successivo declino cognitivo a lungo termine nei sopravvissuti in terapia intensiva.
2. Per esplorare la relazione tra modelli di biomarcatori infiammatori sistemici acuti e successiva neuroinfiammazione con declino cognitivo a lungo termine.
3. Sulla base di 1 e 2, identificare i modelli di reazione infiammatoria sistemica che si associano a neuroinfiammazione irrisolta e declino cognitivo 12 mesi dopo il trauma.

Obiettivi dettagliati L'obiettivo è quello di studiare l'attivazione delle cellule immunitarie cerebrali utilizzando la sonda PBR cellula specifica rilevata con tecniche di imaging PET.

Saranno prese di mira aree chiave selezionate del cervello coinvolte nella memoria a breve termine, nell'attenzione e nelle funzioni di esecuzione, essendo le più colpite dalla disfunzione cognitiva dopo una malattia critica.

Questi risultati saranno correlati con la disfunzione cognitiva nei sopravvissuti in terapia intensiva e con biomarcatori infiammatori sistemici presenti nel sangue.

Disegno dello studio Tipo e disegno dello studio Si tratta di uno studio prospettico in cui un gruppo di studio esposto a trauma e terapia intensiva sarà esaminato con imaging PET consecutivo e biomarcatori e test cognitivi entro 3 settimane dal trauma, dopo 3 mesi e infine dopo 12 mesi. Il gruppo di studio sarà composto da venti pazienti traumatizzati trattati in terapia intensiva.

Schema generale dello studio e programma dello studio Saranno inclusi venti pazienti traumatizzati adulti (20-60 anni) di sesso maschile e femminile con un punteggio ISS superiore a 15, ricoverati in un'unità di terapia intensiva. Un membro del gruppo di ricerca recluterà i pazienti in dimissione dalla terapia intensiva o dopo l'arrivo in reparto dopo un colloquio. Al momento dell'inclusione, verranno raccolti dati e campioni di sangue dal ricovero in sala trauma e in terapia intensiva. Gli esami PET verranno eseguiti dopo 14 giorni dal trauma, dopo 3 mesi e dopo 1 anno. In queste occasioni verranno eseguiti anche test cognitivi e prelievi di sangue.

Ai pazienti di età compresa tra 20 e 60 anni con un punteggio ISS dei criteri di inclusione ≥15 e trattati in terapia intensiva per> 24 ore verrà richiesto il consenso informato. I criteri di esclusione sono lesioni cerebrali traumatiche, disturbi neuropsichiatrici, precedente ictus, comorbidità gravi, malignità terminale, trattamento con steroidi ad alte dosi o presunta non collaborazione o incapacità legale.

Ritiro del soggetto I soggetti dello studio sono liberi di interrompere definitivamente la loro partecipazione alle valutazioni di studio programmate in qualsiasi momento senza fornire una motivazione. Anche i loro rappresentanti legali possono interrompere definitivamente le materie di studio. I soggetti dello studio possono anche interrompere definitivamente la loro partecipazione allo studio se lo sperimentatore lo raccomanda per qualsiasi motivo medico.

Descrizione dettagliata dello studio Dopo l'inclusione, un medico del gruppo di ricerca inserirà una nota nella cartella clinica (Prenditi cura, ad es. Karolinska University Hospital Medical Record System) descrivendo che il paziente è stato incluso nello studio in corso. Tutte le parti successive del protocollo di studio, i dati sui segni vitali, i risultati dei test cognitivi, i test di laboratorio e le relative informazioni sulle funzioni dei sistemi organici, il dolore, i farmaci e il sonno saranno registrati in un CRF elettronico e conservati su un computer per ulteriori analisi.

Tutti i pazienti traumatizzati con un trauma grave arriveranno all'Unità traumatologica presso il Centro traumatologico dell'ospedale universitario Karolinska, Solna, Stoccolma e saranno sottoposti a valutazione di routine e gestione della cura del trauma acuto secondo le linee guida ATLS (Advance Trauma Life Support). I campioni di sangue di screening vengono prelevati da tutti i pazienti dopo l'arrivo in Trauma Unit. Dopo un'indagine primaria e secondaria verrà eseguita una TC a meno che non venga eseguito in anticipo un intervento chirurgico urgente. Successivamente il paziente viene trasferito in terapia intensiva. Al momento del ricovero, vengono prelevati campioni di sangue di screening e vengono registrati i punteggi delle disfunzioni d'organo. Dopo l'inclusione (alla dimissione dalla terapia intensiva o in reparto) verranno raccolti dati e campioni di sangue dal ricovero in sala traumatologica e in terapia intensiva.

Al momento dell'inclusione, verranno registrati parametri dettagliati su malattie pregresse, parametri di terapia intensiva e farmaci prescritti.

Al momento dell'inclusione verrà prelevato un campione di sangue e inviato per l'analisi genetica del polimorfismo della proteina traslocatrice (TSPO), che è il bersaglio del radio ligando utilizzato negli esami PET. Questa proteina ha espressioni diverse con diversa affinità per il ligando radio PBR28 (11C), influenzando il segnale dell'esame PET. I leganti a bassa affinità saranno esclusi dalla sperimentazione.

Il paziente verrà quindi programmato per la prima scansione PET (≤1 mese dopo il trauma), che include una scansione MRI iniziale e la formazione di un casco individuale per la procedura di scansione PET. Dopo l'arrivo all'unità PET viene eseguito quanto segue:

1. Un test cognitivo (secondo il protocollo CANTAB) 2. Vengono registrati i segni vitali di routine, il peso corporeo, la lunghezza e il BMI. 3. Prelievo di sangue arterioso o venoso (un volume totale di 20 mL di sangue intero per biomarcatori infiammatori, test ex vivo di reattività infiammatoria e 10 mL aggiuntivi per l'analisi genetica di biomarcatori infiammatori

1. Imaging PET: gli esami PET verranno eseguiti a 3 settimane, 3 mesi e 12 mesi. Useremo il ligando radio (11C) PBR28 che ha come target (TSPO), portando informazioni sull'attivazione della glia in specifiche regioni del cervello. Il ligando viene iniettato per via endovenosa e il sangue viene prelevato attraverso una cannula arteriosa per la determinazione dei livelli periferici del ligando. Il primo esame PET è preceduto da una scansione MRI per la co-registrazione con la PET e la definizione delle regioni anatomiche. Il paziente verrà posizionato nel sistema PET utilizzando un casco individuale che non consente movimenti della testa durante la procedura.

   Durante l'elaborazione delle immagini, verranno definite le regioni di interesse (ROI). Saranno ulteriormente valutate le aree cerebrali di interesse per la funzione cognitiva, come l'ippocampo, la corteccia frontale laterale, la corteccia parietale laterale e il putamen.

2. Test cognitivi: il Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) verrà utilizzato per determinare la disfunzione cognitiva in varie modalità, come la memoria generale e l'apprendimento, la memoria di lavoro e la funzione di esecuzione, la memoria visiva, l'attenzione e il tempo di reazione, la memoria verbale e il processo decisionale. La batteria di test è basata su computer e convalidata ed è un metodo standard nei test cognitivi.
3. Biomarcatori infiammatori sistemici: Il prelievo di sangue avverrà all'arrivo all'unità traumatologica, quotidianamente in terapia intensiva a 21 giorni ea 3 mesi e 12 mesi. Le cellule immunitarie trasmesse dal sangue saranno raccolte per la successiva analisi dei fenotipi delle cellule immunitarie (ad es. transizione M1-M2 e popolazioni di cellule T-regolatorie). Verranno mappate molecole infiammatorie (CRP, pro-calcitonina, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) ed inoltre marcatori di neurodegenerazione (b-amiloide, tau), marcatori di danno cerebrale (es. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) e marcatori biochimici della funzionalità renale, epatica e della coagulazione.

Analisi dei dati: la variazione percentuale nel volume di distribuzione (VT) per il ligando PBR28 (11C) tra i tre punti temporali sarà analizzata con l'analisi della varianza a misure ripetute. I test post-hoc per le singole ROI verranno eseguiti utilizzando t-test appaiati. La variazione percentuale di VT sarà correlata ai corrispondenti cambiamenti nelle variabili del test cognitivo utilizzando l'analisi di correlazione di Pearson. Una correlazione simile tra i cambiamenti nella TV e i biomarcatori ematici dell'infiammazione sarà eseguita con l'analisi di correlazione di Pearson.

L'analisi delle componenti principali verrà utilizzata per ridurre la dimensionalità dei dati sui biomarcatori e per ottenere informazioni sulla correlazione tra neuroinfiammazione e declino cognitivo.