Trauma- und Intensivpflege-Exposition untersucht mit PET (TRAPETS) (TRAPETS)

Hintergrund Kognitive Beeinträchtigung ist ein häufiges Problem nach einer Episode einer kritischen Erkrankung. Kognitive Beeinträchtigungen treten unabhängig von der Aufnahmediagnose auf und diese tiefgreifende Beeinträchtigung ist vergleichbar mit einem Schädel-Hirn-Trauma oder der Alzheimer-Krankheit. Bei bestimmten Diagnosen wie Sepsis und ARDS kommt es bei 50–70 % der Patienten zu einer langfristigen kognitiven Dysfunktion. Die Exposition gegenüber einem Trauma ohne traumatische Hirnverletzung führt bei jedem zweiten Patienten zu einer langfristigen kognitiven Beeinträchtigung und scheinbar unabhängig von der Schwere des Traumas.

Die kognitive Beeinträchtigung hält bei 36 % der Patienten > 6 Monate und bei 25 % der Patienten > 12 Monate an, was die Langzeitwirkung einer kritischen Erkrankung zeigt.

Mehrere Domänen der kognitiven Dysfunktion sind beteiligt, aber das Muster der Hirnverletzung ist nicht vollständig beschrieben. Neuroimaging mit Magnetresonanztomographie zeigen kortikale und subkortikale Läsionen, generalisierte und fokale Atrophie im Hippocampus und oberen Frontallappen zusammen mit ausgedehnten Läsionen der weißen Substanz.

Zugrunde liegende Mechanismen der Hirnverletzung bei Überlebenden auf der Intensivstation ohne Kopftrauma oder Schlaganfall, aber mit kognitiver Beeinträchtigung sind Hypoxie, Hypoglykämie, Hypothermie und/oder Entzündung. Periphere Verletzungen und Entzündungen verursachen neuronale Verletzungen durch die Freisetzung von Zytokinen und durch die Induktion des programmierten Zelltods im Hippocampus, einer Region, die für das Gedächtnis wesentlich ist und die sich auch als besonders empfindlich gegenüber Schäden während einer Endotoxämie erwiesen hat.

Eine sterile Verletzung, wie beispielsweise eine Operation, beeinträchtigt das Zentralnervensystem durch Störung der Integrität der Blut-Hirn-Schranke und weitere Invasion von Makrophagen. Die Signalübertragung von der Peripherie zum Gehirn mit Zytokinen induziert eine Mikroglia-Aktivierung, die mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) unter Verwendung von Liganden nachweisbar ist, die auf das Translokatorprotein (TSPO) abzielen. Unter Verwendung dieser Methode wurde gezeigt , dass chirurgische Patienten eine Herunterregulierung der Gliaaktivierung in der frühen postoperativen Phase und eine anschließende Hochregulierung des Gehirn - Immunsystems 3 Monate postoperativ aufwiesen . Diese Hochregulierung war auch mit bestimmten Bereichen der kognitiven Dysfunktion verbunden.

Die Auswirkungen einer kritischen Erkrankung auf das Immunsystem des Gehirns sind kaum bekannt. Bei kritischen Erkrankungen und Traumata kommt es zu einer erheblichen Freisetzung von Chemokinen und Zytokinen, die das Immunsystem und anschließend das Gehirn und die kognitiven Funktionen beeinflussen.

Begründung der Studie Frühere Ergebnisse bei Tieren und im menschlichen Gehirn nach der Operation zeigen, dass Immunzellen im Gehirn durch eine sterile periphere Verletzung aktiviert werden, was mit PET-Bildgebungstechniken gezeigt wurde. Tierversuche weisen darauf hin, dass nach einer kritischen Erkrankung eine Neuroinflammation und eine lokale intrakranielle Freisetzung von Zytokinen auftreten. Dies wird jedoch beim Menschen nach einer kritischen Erkrankung nicht untersucht. Darüber hinaus liegen keine Daten zum Zusammenhang zwischen Neuroinflammation und kognitiver Dysfunktion nach einer kritischen Erkrankung vor. Diese Studie soll daher das menschliche Gehirn und seine Immunzellaktivierung nach einer kritischen Erkrankung mit PET-Bildgebung untersuchen. Darüber hinaus zielt diese Studie darauf ab, die Trajektorie von systemischen Entzündungsmediatoren, Markern für Neurodegeneration und Hirnverletzungen zu kartieren und dies mit kognitiver Dysfunktion nach einer kritischen Krankheit zu korrelieren.

Da Überlebende von Intensivstationen häufig einen langfristigen kognitiven Rückgang aufweisen, der die Lebensqualität beeinträchtigt, ist es notwendig, die Auswirkungen einer ungelösten Immunaktivierung des Gehirns auf das kognitive Ergebnis zu verstehen. Da die Wahrscheinlichkeit, ein schweres Trauma und eine kritische Erkrankung zu überleben, zunimmt, vergrößert sich diese Patientengruppe, was eine zunehmende Herausforderung für die Gesundheitsversorgung, die Rehabilitation und die Gesellschaft darstellt. Bemerkenswerterweise ist dieses Projekt das erste, das Ergebnisse von Intensivtiermodellen der Gehirnimmunaktivierung und der lokalen intrakraniellen Zytokinfreisetzung auf die menschliche Intensivpopulation überträgt. Die Forscher hoffen, neue Erkenntnisse und ein umfassenderes Verständnis der Verbindung zwischen der Immunaktivierung des menschlichen Gehirns, der peripheren Immunaktivierung und der kognitiven Dysfunktion nach einem Trauma und einer kritischen Krankheit zu liefern.

Hypothese Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass eine ungelöste Immunaktivierung des Gehirns bei Traumapatienten nach intensivmedizinischer Behandlung eng mit einem anhaltenden kognitiven Verfall verbunden ist.

Ziele und Zwecke Das übergeordnete Ziel besteht darin, die Auswirkungen von Traumata und kritischen Erkrankungen auf das Gehirn, das periphere Immunsystem und die Kognition zu untersuchen.

Die konkreten Ziele sind:

1. Es sollte der Verlauf einer traumainduzierten Neuroinflammation und des anschließenden langfristigen kognitiven Rückgangs bei Überlebenden auf der Intensivstation untersucht werden.
2. Es sollte die Beziehung zwischen akuten systemischen entzündlichen Biomarkermustern und späterer Neuroinflammation mit langfristigem kognitiven Rückgang untersucht werden.
3. Identifizieren Sie auf der Grundlage von 1 und 2 systemische Entzündungsreaktionsmuster, die mit ungelöster Neuroinflammation und kognitivem Rückgang 12 Monate nach Trauma einhergehen.

Detaillierte Ziele Das Ziel ist die Untersuchung der zerebralen Immunzellaktivierung unter Verwendung der zellspezifischen PBR-Sonde, die mit PET-Bildgebungstechniken nachgewiesen wurde.

Ausgewählte Schlüsselbereiche des Gehirns, die an Kurzzeitgedächtnis, Aufmerksamkeit und ausführenden Funktionen beteiligt sind, werden ins Visier genommen und sind am stärksten von kognitiver Dysfunktion nach einer kritischen Erkrankung betroffen.

Diese Ergebnisse werden mit kognitiver Dysfunktion bei Überlebenden auf der Intensivstation und mit im Blut vorhandenen systemischen entzündlichen Biomarkern korreliert.

Studiendesign Art und Design der Studie Es handelt sich um eine prospektive Studie, bei der eine traumatisierte und intensivmedizinisch behandelte Studiengruppe innerhalb von 3 Wochen nach dem Trauma, nach 3 Monaten und schließlich nach 12 Monaten mit fortlaufender PET-Bildgebung und Biomarkern und kognitiven Tests untersucht wird Monate. Die Studiengruppe wird aus zwanzig Traumapatienten bestehen, die auf der Intensivstation behandelt werden.

Allgemeines Studienschema und Studienplan Zwanzig erwachsene (20-60 Jahre) männliche und weibliche Traumapatienten mit einem ISS-Score von mehr als 15, die auf einer Intensivstation aufgenommen wurden, werden eingeschlossen. Ein Mitglied der Forschungsgruppe rekrutiert die Patienten nach Entlassung von der Intensivstation oder nach Ankunft auf der Station nach einem Gespräch. Bei der Aufnahme werden Daten und Blutproben von der Aufnahme im Schockraum und auf der Intensivstation erhoben. PET-Untersuchungen werden nach 14 Tagen posttraumatisch, nach 3 Monaten und nach 1 Jahr durchgeführt. Bei diesen Gelegenheiten werden auch kognitive Tests sowie Blutentnahmen durchgeführt.

Patienten im Alter von 20 bis 60 Jahren mit einem ISS-Score der Einschlusskriterien von ≥ 15, die für > 24 Stunden auf der Intensivstation behandelt werden, werden um eine Einverständniserklärung gebeten. Ausschlusskriterien sind ein Schädel-Hirn-Trauma, eine neuropsychiatrische Störung, ein vorangegangener Schlaganfall, schwere Komorbiditäten, ein Malignom im Endstadium, eine Behandlung mit hochdosierten Steroiden oder eine mutmaßliche Unkooperationsbereitschaft oder Geschäftsunfähigkeit.

Studienteilnehmer-Austritt Den Studienteilnehmern steht es frei, ihre Teilnahme an den angesetzten Studienleistungen jederzeit ohne Angabe von Gründen endgültig abzubrechen. Auch deren gesetzliche Vertreter können die Studienfächer dauerhaft einstellen. Die Studienteilnehmer können ihre Teilnahme an der Studie auch dauerhaft beenden, wenn der Prüfarzt dies aus medizinischen Gründen empfiehlt.

Detaillierte Studienbeschreibung Nach der Aufnahme wird ein Arzt der Forschungsgruppe einen Vermerk in der Krankenakte hinterlegen (Take Care, d.h. Karolinska University Hospital Medical Record System), in dem beschrieben wird, dass der Patient in die aktuelle Studie aufgenommen wurde. Alle folgenden Teile des Studienprotokolls, Vitalzeichendaten, kognitive Testergebnisse, Labortests und zugehörige Informationen zu Organsystemfunktionen, Schmerzen, Medikation und Schlaf werden in einem elektronischen CRF aufgezeichnet und zur weiteren Analyse auf einem Computer aufbewahrt.

Alle Traumapatienten mit einem schweren Trauma kommen in die Trauma-Einheit des Traumazentrums des Karolinska-Universitätskrankenhauses, Solna, Stockholm, und werden gemäß den ATLS-Richtlinien (Advance Trauma Life Support) einer Routineuntersuchung und einem akuten Traumaversorgungsmanagement unterzogen. Nach der Ankunft in der Trauma-Station werden allen Patienten Screening-Blutproben entnommen. Nach einer primären und sekundären Untersuchung wird ein CT durchgeführt, sofern nicht vorab eine dringende Operation durchgeführt wird. Anschließend wird der Patient auf die Intensivstation verlegt. Bei der Aufnahme werden Screening-Blutproben entnommen und Scores von Organfunktionsstörungen registriert. Nach der Aufnahme (bei Entlassung aus der Intensivstation oder auf der Station) werden Daten und Blutproben von der Aufnahme im Schockraum und auf der Intensivstation erhoben.

Bei der Aufnahme werden detaillierte Parameter zu Vorerkrankungen, Intensivparametern und verschriebenen Medikamenten erfasst.

Bei der Aufnahme wird eine Blutprobe entnommen und zur genetischen Analyse des Polymorphismus des Translokatorproteins (TSPO), das das Ziel des bei den PET-Untersuchungen verwendeten Radioliganden ist, eingesandt. Dieses Protein hat unterschiedliche Expressionen mit unterschiedlicher Affinität für den (11C)PBR28-Radioliganden, was das Signal der PET-Untersuchung beeinflusst. Binder mit niedriger Affinität werden von der Studie ausgeschlossen.

Der Patient wird danach für den ersten PET-Scan (≤1 Monat nach dem Trauma) eingeplant, der einen anfänglichen MRT-Scan und die Bildung eines individuellen Helms für das PET-Scan-Verfahren umfasst. Nach Ankunft in der PET-Einheit wird Folgendes durchgeführt:

1. Ein kognitiver Test (nach dem CANTAB-Protokoll) 2. Routinemäßig werden die Vitalparameter sowie Körpergewicht, Länge und BMI erfasst. 3. Arterielle oder venöse Blutentnahme (ein Gesamtvolumen von 20 ml Vollblut für entzündliche Biomarker, Ex-vivo-Tests der Entzündungsreaktivität und zusätzliche 10 ml für die genetische Analyse von entzündlichen Biomarkern

1. PET-Bildgebung: PET-Untersuchungen werden nach 3 Wochen, 3 Monaten und 12 Monaten durchgeführt. Wir werden den (11C) PBR28-Radioliganden verwenden, der auf (TSPO) abzielt, was zu Informationen über die Gliaaktivierung in bestimmten Regionen des Gehirns führt. Der Ligand wird intravenös injiziert und Blut wird durch eine arterielle Kanüle entnommen, um die peripheren Spiegel des Liganden zu bestimmen. Der ersten PET-Untersuchung geht eine MRT-Untersuchung zur Koregistrierung mit der PET und Definition der anatomischen Regionen voraus. Der Patient wird im PET-System mit einem individuellen Helm positioniert, der während des Eingriffs keine Kopfbewegungen zulässt.

   Während der Bildverarbeitung werden Regions of Interest (ROIs) definiert. Gehirnareale, die für die kognitive Funktion von Interesse sind, werden weiter bewertet, wie Hippocampus, lateraler frontaler Kortex, lateraler parietaler Kortex und Putamen.

2. Kognitive Tests: Die Cambridge Neuropsychology Test Automated Battery (CANTAB) wird verwendet, um kognitive Dysfunktionen in verschiedenen Modalitäten zu bestimmen, wie allgemeines Gedächtnis und Lernen, Arbeitsgedächtnis und Ausführungsfunktion, visuelles Gedächtnis, Aufmerksamkeit und Reaktionszeit, verbales Gedächtnis und Entscheidungsfindung. Die Testbatterie ist computergestützt und validiert und eine Standardmethode in kognitiven Tests.
3. Systemische entzündliche Biomarker: Die Blutentnahme erfolgt bei der Ankunft auf der Traumastation täglich auf der Intensivstation nach 21 Tagen und nach 3 Monaten und 12 Monaten. Durch Blut übertragene Immunzellen werden für eine spätere Analyse von Immunzellphänotypen (z. M1-M2-Übergang und T-regulatorische Zellpopulationen). Entzündliche Moleküle werden kartiert (CRP, Pro-Calcitonin, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) und außerdem Marker der Neurodegeneration (b-Amyloid, Tau), Marker der Hirnschädigung (z.B. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) und biochemische Marker für Nierenfunktion, Leberfunktion und Gerinnung.

Datenanalyse: Die prozentuale Änderung des Verteilungsvolumens (VT) für den (11C) PBR28-Liganden zwischen den drei Zeitpunkten wird mit Varianzanalyse mit wiederholten Messungen analysiert. Post-hoc-Tests für einzelne ROIs werden mit gepaarten t-Tests durchgeführt. Die prozentuale Änderung von VT wird mit entsprechenden Änderungen in kognitiven Testvariablen unter Verwendung einer Pearson-Korrelationsanalyse in Beziehung gesetzt. Eine ähnliche Korrelation zwischen Veränderungen der VT und Blut-Biomarkern für Entzündungen wird mit der Pearson-Korrelationsanalyse durchgeführt.

Die Hauptkomponentenanalyse wird verwendet, um die Dimensionalität von Biomarkerdaten zu reduzieren und Einblicke in die Korrelation zwischen Neuroinflammation und kognitivem Verfall zu gewinnen.