Blootstelling aan trauma en kritieke zorg onderzocht met PET (TRAPETS) (TRAPETS)

Achtergrond Cognitieve stoornissen zijn een veelvoorkomend probleem na een episode van kritieke ziekte. Cognitieve stoornissen treden op ongeacht de diagnose van opname en deze ernstige stoornissen zijn vergelijkbaar met een traumatisch hersenletsel of de ziekte van Alzheimer. Voor specifieke diagnoses, zoals sepsis en ARDS, treedt langdurige cognitieve disfunctie op bij 50-70% van de patiënten. Blootstelling aan trauma zonder traumatisch hersenletsel resulteert in langdurige cognitieve stoornissen bij elke tweede patiënt en schijnbaar ongeacht de ernst van het trauma.

De cognitieve stoornis houdt aan gedurende >6 maanden bij 36% en >12 maanden bij 25% van de patiënten, wat een langetermijneffect van kritieke ziekte aantoont.

Er zijn meerdere domeinen van cognitieve disfunctie betrokken, maar het patroon van hersenletsel is niet volledig beschreven. Neuroimaging met magnetische resonantie beeldvorming toont corticale en subcorticale laesies, gegeneraliseerde en focale atrofie in de hippocampus en superieure frontale kwabben, samen met verspreide wittestoflaesies.

Onderliggende mechanismen van hersenletsel bij IC-overlevenden zonder hoofdtrauma of beroerte maar met cognitieve stoornissen zijn hypoxie, hypoglykemie, hypothermie en/of ontsteking. Perifeer letsel en ontsteking veroorzaakt neuronaal letsel door het vrijkomen van cytokines en door het induceren van geprogrammeerde celdood in de hippocampus, een gebied dat essentieel is voor het geheugen en waarvan ook is aangetoond dat het bijzonder gevoelig is voor schade tijdens endotoxemie.

Steriel letsel zoals een operatie tast het centrale zenuwstelsel aan door verstoring van de integriteit van de bloed-hersenbarrière en verdere invasie van macrofagen. De signalering van de periferie naar de hersenen met cytokines induceert activering van microglia, detecteerbaar met positronemissietomografie (PET) met behulp van liganden gericht op het translocator-eiwit (TSPO). Met behulp van deze methode werd aangetoond dat chirurgische patiënten een neerwaartse regulatie van glia-activatie hadden in de vroege postoperatieve periode en een daaropvolgende opregulatie van het hersenimmuunsysteem 3 maanden na de operatie. Deze opregulatie was ook gekoppeld aan bepaalde domeinen van cognitieve disfunctie.

De impact van kritieke ziekte op het immuunsysteem van de hersenen wordt slecht begrepen. Bij kritieke ziekte en trauma is er een aanzienlijke afgifte van chemokines en cytokines die het immuunsysteem en vervolgens de hersenen en cognitieve functies aantasten.

Grondgedachte van het onderzoek Eerdere bevindingen bij dieren en in het menselijk brein na een operatie tonen aan dat immuuncellen in de hersenen worden geactiveerd door een steriel perifeer letsel, aangetoond met PET-beeldvormingstechnieken. Dierstudies geven aan dat neuro-inflammatie en lokale intracraniale cytokine-afgifte optreden na kritieke ziekte. Dit is echter niet onderzocht bij mensen na kritieke ziekte. Bovendien zijn er geen gegevens beschikbaar over het verband tussen neuro-inflammatie en cognitieve disfunctie na kritieke ziekte. Deze studie is daarom bedoeld om het menselijk brein en de activering van immuuncellen na kritieke ziekte te bestuderen met behulp van PET-beeldvorming. Verder heeft deze studie tot doel het traject van systemische inflammatoire mediatoren, markers van neurodegeneratie en hersenletsel in kaart te brengen en dit te correleren met cognitieve disfunctie na kritieke ziekte.

Omdat ICU-overlevenden vaak een langdurige cognitieve achteruitgang vertonen die de kwaliteit van leven aantast, is er behoefte aan inzicht in de impact van onopgeloste hersenimmuunactivatie op de cognitieve uitkomst. Naarmate de kans om ernstig trauma en kritieke ziekte te overleven toeneemt, wordt deze groep patiënten groter, wat een grotere uitdaging vormt voor de gezondheidszorg, revalidatie en de samenleving. Dit project is met name het eerste dat resultaten vertaalt van ICU-modellen van dieren van hersenimmuunactivatie en lokale intracraniale cytokine-afgifte naar de menselijke ICU-populatie. De onderzoekers hopen nieuwe inzichten te verschaffen en een beter begrip te krijgen van het verband tussen de immuunactivatie van de menselijke hersenen, perifere immuunactivatie en cognitieve disfunctie na trauma en kritieke ziekte.

Hypothese De onderzoekers veronderstellen dat onopgeloste hersenimmuunactivatie bij traumapatiënten na behandeling op de intensive care nauw verband houdt met aanhoudende cognitieve achteruitgang.

Doelstellingen en doelen Het algemene doel is om de impact van trauma en kritieke ziekte op de hersenen, het perifere immuunsysteem en de cognitie te onderzoeken.

De specifieke doelen zijn:

1. Om het traject van trauma-geïnduceerde neuro-inflammatie en daaropvolgende cognitieve achteruitgang op lange termijn bij ICU-overlevenden te onderzoeken.
2. Onderzoeken van de relatie tussen acute systemische inflammatoire biomarkerpatronen en latere neuro-inflammatie met langdurige cognitieve achteruitgang.
3. Identificeer op basis van 1 en 2 systemische inflammatoire reactiepatronen die samenhangen met onopgeloste neuro-inflammatie en cognitieve achteruitgang 12 maanden na trauma.

Gedetailleerde doelstellingen Het doel is de activering van cerebrale immuuncellen te bestuderen met behulp van de celspecifieke PBR-sonde gedetecteerd met PET-beeldvormingstechnieken.

Geselecteerde sleutelgebieden van de hersenen die betrokken zijn bij kortetermijngeheugen, aandacht en uitvoerende functies zullen worden aangevallen, aangezien deze het meest worden beïnvloed door cognitieve disfunctie na kritieke ziekte.

Deze bevindingen zullen worden gecorreleerd met cognitieve disfunctie bij IC-overlevenden en met systemische inflammatoire biomarkers in het bloed.

Onderzoeksopzet Type en opzet van het onderzoek Dit is een prospectief onderzoek waarbij een onderzoeksgroep die is blootgesteld aan trauma en intensive care wordt onderzocht met opeenvolgende PET-beeldvorming en biomarkers en cognitieve tests binnen 3 weken na het trauma, na 3 maanden en ten slotte na 12 weken. maanden. De onderzoeksgroep zal bestaan ​​uit twintig traumapatiënten die op de IC worden behandeld.

Algemeen onderzoeksschema en studieschema Twintig volwassen (20-60 jaar) mannelijke en vrouwelijke traumapatiënten met een ISS-score van meer dan 15, opgenomen op een intensive care-afdeling, worden geïncludeerd. Een lid van de onderzoeksgroep rekruteert de patiënten bij ontslag van de IC of na aankomst op de afdeling na een interview. Bij opname worden gegevens en bloed afgenomen van de opname in de traumakamer en op de IC. PET-onderzoeken worden uitgevoerd na 14 dagen na trauma, na 3 maanden en na 1 jaar. Bij deze gelegenheden zullen ook cognitieve tests worden uitgevoerd, evenals bloedafname.

Patiënten van 20-60 jaar oud met een ISS-score van inclusiecriteria van ≥15 en die >24 uur op de IC worden behandeld, zullen om geïnformeerde toestemming worden gevraagd. Uitsluitingscriteria zijn traumatisch hersenletsel, neuropsychiatrische stoornis, eerdere beroerte, ernstige comorbiditeit, terminale maligniteit, behandeling met hoge doses steroïden of vermoedelijke weigering of juridische onbekwaamheid.

Terugtrekking proefpersonen Het staat proefpersonen vrij om op elk moment en zonder opgaaf van reden definitief te stoppen met deelname aan de geplande studiebeoordelingen. Ook hun wettelijke vertegenwoordigers kunnen de proefpersonen definitief stopzetten. De proefpersonen kunnen hun deelname aan de studie ook definitief stopzetten als de onderzoeker dit om medische redenen aanbeveelt.

Gedetailleerde studiebeschrijving Na opname plaatst een arts in de onderzoeksgroep een aantekening in het medisch dossier (Take Care, d.w.z. Karolinska University Hospital Medical Record System) waarin wordt beschreven dat de patiënt is opgenomen in het huidige onderzoek. Alle volgende delen van het onderzoeksprotocol, gegevens over vitale functies, cognitieve testresultaten, laboratoriumtests en gerelateerde informatie over orgaansysteemfuncties, pijn, medicatie en slaap worden vastgelegd in een elektronische CRF en op een computer bewaard voor verdere analyse.

Alle traumapatiënten met een ernstig trauma komen aan op de Trauma-afdeling van het Traumacentrum van het Karolinska Universitair Ziekenhuis, Solna, Stockholm en ondergaan routinematig onderzoek en acute traumazorg volgens de ATLS-richtlijnen (Advance Trauma Life Support). Bij alle patiënten worden na aankomst op de Trauma Unit bloedmonsters afgenomen. Na een primair en secundair onderzoek wordt een CT uitgevoerd, tenzij vooraf een spoedoperatie wordt uitgevoerd. Vervolgens wordt de patiënt verwezen naar de IC. Bij opname worden bloedmonsters afgenomen en scores van orgaandisfuncties geregistreerd. Na opname (bij ontslag van de IC of op de afdeling) worden gegevens en bloed afgenomen van de opname in de traumakamer en op de IC.

Bij opname worden gedetailleerde parameters over eerdere ziekten, IC-parameters en voorgeschreven medicijnen geregistreerd.

Bij opname wordt een bloedmonster afgenomen en opgestuurd voor genetische analyse van polymorfisme van het translocator-eiwit (TSPO), het doelwit van de radioligand die bij de PET-onderzoeken wordt gebruikt. Dit eiwit heeft verschillende expressies met verschillende affiniteit voor het (11C) PBR28-radioligand, waardoor het signaal van het PET-onderzoek wordt beïnvloed. Bindmiddelen met een lage affiniteit zullen van de proef worden uitgesloten.

De patiënt wordt daarna ingepland voor de eerste PET-scan (≤1 maand na het trauma), die een eerste MRI-scan en vorming van een individuele helm voor de PET-scanprocedure omvat. Na aankomst op de PET-afdeling wordt het volgende gedaan:

1. Een cognitieve test (volgens het CANTAB-protocol) 2. Routinematige vitale functies worden geregistreerd, evenals lichaamsgewicht, lengte en BMI. 3. Arteriële of veneuze bloedafname (een totaal volume van 20 ml volbloed voor inflammatoire biomarkers, ex vivo tests van ontstekingsreactiviteit en extra 10 ml voor genetische analyse van inflammatoire biomarkers

1. PET-beeldvorming: PET-onderzoeken worden uitgevoerd op 3 weken, 3 maanden en 12 maanden. We zullen de (11C) PBR28 radioligand die gericht is op (TSPO) gebruiken, wat leidt tot informatie over glia-activering in specifieke hersengebieden. De ligand wordt intraveneus geïnjecteerd en er wordt bloed afgenomen via een arteriële canule voor bepaling van perifere niveaus van de ligand. Het eerste PET-onderzoek wordt voorafgegaan door een MRI-scan voor co-registratie met PET en definitie van anatomische gebieden. De patiënt wordt in het PET-systeem gepositioneerd met behulp van een individuele helm die tijdens de procedure geen hoofdbewegingen toelaat.

   Tijdens beeldverwerking worden interessegebieden (ROI's) gedefinieerd. Hersengebieden die van belang zijn voor de cognitieve functie zullen verder worden beoordeeld, zoals de hippocampus, laterale frontale cortex, laterale pariëtale cortex en putamen.

2. Cognitieve tests: De Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) zal worden gebruikt om cognitieve stoornissen te bepalen in verschillende modaliteiten, zoals algemeen geheugen en leren, werkgeheugen en uitvoerende functie, visueel geheugen, aandacht en reactietijd, verbaal geheugen en besluitvorming. De testbatterij is computergebaseerd en gevalideerd en een standaardmethode bij cognitief testen.
3. Systemische inflammatoire biomarkers: Bloedafname vindt plaats bij aankomst op de trauma-eenheid, dagelijks op de IC na 21 dagen en na 3 maanden en 12 maanden. Door bloed overgedragen immuuncellen zullen worden verzameld voor latere analyse van fenotypes van immuuncellen (bijv. M1-M2-overgang en T-regulerende celpopulaties). Inflammatoire moleculen zullen in kaart worden gebracht (CRP, pro-calcitonine, LPK, IL-1, IL-6, IL-10, HMGB1, TNFa) en verder markers van neurodegeneratie (b-amyloid, tau), markers van hersenletsel (vb. S100, GFAP, NSE, NFL, UCH-L1, BDNF) en biochemische markers voor nierfunctie, leverfunctie en stolling.

Gegevensanalyse: De procentuele verandering in distributievolume (VT) voor de (11C) PBR28-ligand tussen de drie tijdstippen zal worden geanalyseerd met herhaalde variantiemetingen. Post-hoc tests voor individuele ROI's zullen worden uitgevoerd met behulp van gepaarde t-tests. De procentuele verandering van VT zal worden gerelateerd aan overeenkomstige veranderingen in cognitieve testvariabelen met behulp van Pearson-correlatieanalyse. Een vergelijkbare correlatie tussen veranderingen in VT en bloedbiomarkers van ontsteking zal worden uitgevoerd met Pearson-correlatieanalyse.

Principale componentenanalyse zal worden gebruikt om de dimensionaliteit van biomarkergegevens te verminderen en om inzicht te krijgen in de correlatie tussen neuro-inflammatie en cognitieve achteruitgang.