使用 PET (TRAPETS) 检查的创伤和重症监护暴露 (TRAPETS)

背景 认知障碍是危重病发作后的常见问题。 无论入院诊断如何，都会发生认知障碍，这种严重的障碍与创伤性脑损伤或阿尔茨海默氏病相当。 对于特定诊断，如败血症和 ARDS，50-70% 的患者会出现长期认知功能障碍。 在没有创伤性脑损伤的情况下暴露于创伤会导致每两名患者出现长期认知障碍，而且似乎与创伤严重程度无关。

认知障碍在 36% 的患者中持续 >6 个月，在 25% 的患者中持续 >12 个月，表明危重病的长期影响。

涉及认知功能障碍的多个领域，但脑损伤的模式并未得到充分描述。 神经影像学和磁共振成像显示皮质和皮质下病变，海马体和额上叶的广泛和局灶性萎缩以及扩散的白质病变。

没有头部外伤或中风但有认知障碍的 ICU 幸存者脑损伤的潜在机制是缺氧、低血糖、体温过低和/或炎症。 外周损伤和炎症通过释放细胞因子和诱导海马体中的程序性细胞死亡而导致神经元损伤，海马体是记忆所必需的区域，也被证明对内毒素血症期间的损伤特别敏感。

手术等无菌性损伤通过破坏血脑屏障完整性和进一步侵入巨噬细胞来影响中枢神经系统。 使用细胞因子从外周到大脑的信号诱导小胶质细胞激活，使用靶向易位蛋白 (TSPO) 的配体可通过正电子发射断层扫描 (PET) 检测到。 使用这种方法证明，手术患者在术后早期神经胶质细胞活化下调，随后在术后 3 个月脑免疫系统上调。 这种上调也与某些认知功能障碍领域有关。

人们对危重疾病对大脑免疫系统的影响知之甚少。 在危重疾病和创伤中，会大量释放趋化因子和细胞因子，影响免疫系统，进而影响大脑和认知功能。

研究的基本原理 先前在动物和手术后人脑中的发现表明，大脑中的免疫细胞被无菌性外周损伤激活，PET 成像技术显示了这一点。 动物研究表明，神经炎症和局部颅内细胞因子释放发生在危重疾病之后。 然而，这并没有在人类患重病后进行调查。 此外，尚无关于危重病后神经炎症与认知功能障碍之间联系的数据。 因此，概述了这项研究，以使用 PET 成像研究危重疾病后的人脑及其免疫细胞激活。 此外，本研究旨在绘制全身炎症介质、神经变性和脑损伤标志物的轨迹，并将其与危重病后的认知功能障碍相关联。

由于 ICU 幸存者经常表现出影响生活质量的长期认知能力下降，因此有必要了解未解决的大脑免疫激活对认知结果的影响。 随着严重创伤和危重疾病存活的可能性增加，这组患者不断扩大，对医疗保健、康复和社会提出了更大的挑战。 值得注意的是，该项目是第一个将大脑免疫激活和局部颅内细胞因子释放的动物 ICU 模型的结果转化为人类 ICU 人群的项目。 研究人员希望为创伤和危重疾病后人脑免疫激活、外周免疫激活与认知功能障碍之间的联系提供新的见解和更全面的理解。

假设 研究人员假设，重症监护治疗后创伤患者未解决的脑免疫激活与持续的认知能力下降密切相关。

目标和目的 总体目标是检查创伤和危重疾病对大脑、外周免疫系统和认知的影响。

具体目标是：

1. 旨在检查 ICU 幸存者创伤引起的神经炎症和随后的长期认知能力下降的轨迹。
2. 探讨急性全身炎症生物标志物模式和后期神经炎症与长期认知能力下降之间的关系。
3. 在 1 和 2 的基础上，确定与创伤后 12 个月未解决的神经炎症和认知能力下降相关的全身炎症反应模式。

详细目标目标是使用 PET 成像技术检测到的细胞特异性 PBR 探针研究脑免疫细胞活化。

选定的涉及短期记忆、注意力和执行功能的大脑关键区域将成为目标，这些区域是危重病后认知功能障碍受影响最大的区域。

这些发现将与 ICU 幸存者的认知功能障碍和血液中存在的全身炎症生物标志物相关联。

研究设计 研究的类型和设计 这是一项前瞻性研究，其中暴露于创伤和重症监护的研究组将在创伤后 3 周内、3 个月后和 12 个月后接受连续 PET 成像和生物标志物以及认知测试检查个月。 研究小组将由 20 名在 ICU 接受治疗的外伤患者组成。

一般研究大纲和研究时间表 将包括入住重症监护病房的 20 名 ISS 评分超过 15 的成年（20-60 岁）男性和女性外伤患者。 研究小组的一名成员将在从 ICU 解雇时或在面谈后到达病房后招募患者。 纳入后，将收集外伤室和 ICU 入院时的数据和血样。 PET 检查将在创伤后 14 天、3 个月和 1 年后进行。 认知测试也将在这些场合进行，以及血液采样。

年龄在 20-60 岁且 ISS 评分≥15 且在 ICU 治疗超过 24 小时的患者将被征求知情同意。 排除标准是创伤性脑损伤、神经精神障碍、既往中风、严重合并症、晚期恶性肿瘤、高剂量类固醇治疗或推定的不合作或无法律行为能力。

受试者退出研究受试者可以随时自由地永久停止参与预定的研究评估，而无需提供理由。 他们的法定代表人也可以永久终止研究对象。 如果研究者出于任何医学原因推荐，研究对象也可以永久停止参与研究。

详细的研究描述 纳入后，研究组的一名医生将在病历中做一个注释（保重，即 卡罗林斯卡大学医院医疗记录系统）描述该患者已被纳入当前研究。 研究方案的所有后续部分、生命体征数据、认知测试结果、实验室测试以及有关器官系统功能、疼痛、药物和睡眠的相关信息都将记录在电子 CRF 中，并保存在计算机上以供进一步分析。

所有严重创伤的创伤患者都将到达斯德哥尔摩索尔纳卡罗林斯卡大学医院创伤中心的创伤科，并将根据 ATLS（高级创伤生命支持）指南进行常规评估和急性创伤护理管理。筛查血样在所有患者到达外伤科后抽取。 除非提前进行紧急手术，否则在初次和二次检查后将进行 CT。 随后，患者被转诊至 ICU。 入院时，抽取筛查血样并记录器官功能障碍评分。 纳入后（从 ICU 或病房出院时），将收集外伤室和 ICU 入院时的数据和血样。

纳入后，将登记有关先前疾病的详细参数、ICU 参数和处方药。

纳入后，将抽取血样并送去进行易位蛋白 (TSPO) 多态性的遗传分析，TSPO 是 PET 检查中使用的放射性配体的靶标。 该蛋白具有不同的表达，对 (11C) PBR28 放射性配体具有不同的亲和力，影响 PET 检查的信号。 低亲和力结合剂将被排除在试验之外。

此后将安排患者进行第一次 PET 扫描（创伤后 ≤ 1 个月），其中包括初始 MRI 扫描和为 PET 扫描程序制作单独的头盔。 到达 PET 单元后，执行以下操作：

1. 认知测试（根据 CANTAB 方案） 2. 记录常规生命体征以及体重、身长和 BMI。 3. 动脉或静脉采血（总体积为 20 mL 全血用于炎症生物标志物、炎症反应性体外测试和额外 10 mL 用于炎症生物标志物的遗传分析

1. PET 成像：PET 检查将在 3 周、3 个月和 12 个月时进行。 我们将使用靶向 (TSPO) 的 (11C) PBR28 放射性配体，从而获得有关大脑特定区域神经胶质细胞激活的信息。 静脉内注射配体并通过动脉插管采集血液样本以确定配体的外周水平。 第一次 PET 检查之前是 MRI 扫描，用于与 PET 共同配准和解剖区域的定义。 患者将使用单独的头盔定位在 PET 系统中，该头盔在手术过程中头部不能移动。

   在图像处理过程中，将定义感兴趣区域 (ROI)。 将进一步评估对认知功能感兴趣的大脑区域，例如海马体、外侧额叶皮层、外侧顶叶皮层和壳核。

2. 认知测试：剑桥神经心理测试自动化电池 (CANTAB) 将用于确定各种模式的认知功能障碍，例如一般记忆和学习、工作记忆和执行功能、视觉记忆、注意力和反应时间、语言记忆和决策制定。 测试组合基于计算机并经过验证，是认知测试中的标准方法。
3. 全身炎症生物标志物：血液采样将在到达创伤科时进行，每天在 ICU 中，第 21 天以及第 3 个月和第 12 个月时进行。 将收集血源性免疫细胞用于以后分析免疫细胞表型（例如 M1-M2 转换和 T 调节细胞群）。 将绘制炎症分子（CRP、降钙素原、LPK、IL-1、IL-6、IL-10、HMGB1、TNFa）以及神经变性标志物（β-淀粉样蛋白、tau）、脑损伤标志物（例如 S100、GFAP、NSE、NFL、UCH-L1、BDNF）以及肾功能、肝功能和凝血的生化标志物。

数据分析：(11C) PBR28-配体在三个时间点之间的分布容积 (VT) 百分比变化将通过重复测量方差分析进行分析。 将使用配对 t 检验对单个 ROI 进行事后检验。 使用 Pearson 相关分析，VT 的百分比变化将与认知测试变量的相应变化相关。 将使用 Pearson 相关分析执行 VT 变化与炎症血液生物标志物之间的类似相关性。

主成分分析将用于降低生物标志物数据的维度，并深入了解神经炎症与认知能力下降之间的相关性。