COVID-19感染におけるドナー血漿注入の有効性

目的 主な目的 SARS CoV 2 コロナウイルスに最近感染した 65 歳以上の患者を対象に、抗 COVID 免疫血漿注入とプラセボ（非免疫血漿）の注入の優位性を評価し、重症型への進行を予防すること入院を伴う病気の。

副次的な目的 介入が対象患者の臨床的進展を改善するかどうかを評価すること。

• 病気の改善は、WHO スケールでは減少と見なされます。
• 病気の悪化はWHOスケールの上昇と見なされます
• 疾患の改善または悪化の基準が満たされない場合は、安定した疾患と見なされます。

方法論デザイン 治療を処方する医師と結果を評価する医師が、患者が受けた治療法を知らない、前向き無作為化（1:1;実験群：対照群）二重盲検試験。

回復期の血漿は、2019 年 12 月 31 日より前に取得された、バスク自治共同体 (CVTTH) のバスク輸血および組織センターで入手可能な新鮮凍結血漿と対比されます。

主な目的のサンプルサイズ サンプルサイズを計算するために、パンデミックの第 2 ピーク時 (2020 年 6 月 15 日から2020 年 8 月）。

次の変数が想定されます。

• 実験アームは1つだけです
• 比率ケース: コントロール: 1:1
• 参照グループの割合: >17%
• 介入群の割合: ≤ 5%
• タイプ I エラー (アルファ): 5%
• パワー: 80%
• 損失率: 10%
• N 参照グループ: 100
• N 介入グループ: 100 両側対比で 0.05 のアルファ リスクと 0.8 の検出力を受け入れると、統計的に有意な 2 つの割合の差を検出するには、最初のグループで 91 人の被験者、2 番目のグループで 91 人の被験者が必要です。入院患者の割合は、対照群で 17 人以上、介入群で 5% 以下であると予想されます。この場合、追跡調査での損失の割合が 10% 以下であると仮定すると、少なくとも 100 人の患者が治療を受けます。各支店。 アークサイン近似が使用されています。

データ分析と中間調査 結果の計算には、統計分析システム (SAS) アプリケーションが使用され、目的の割合の差、相対リスク、およびその統計的有意性が計算されます。

最初の中間分析は、入院に必要な症例の 50% が入力された後に実行されます (前の入院なしの 93 症例)。 免疫血漿アームで統計的に有意な差 (p=0.05) が達成された場合、両アーム間の患者の分布比率の変更 (適応研究) が評価されるか、そうであれば研究が中断されます。 適切と思われます。 重大な予想外の副作用が観察された場合、研究は中止されます。

同様に、研究の最後に、重回帰分析を使用して、結果 (診断時の予後データ) に関連する変数の分析が行われます。

研究患者および血漿ドナー SARS-CoV-2コロナウイルス感染症と診断され、症状の発症または血漿注入の診断から7日以内に診断された65歳以上の患者が含まれます。

包含基準:

• SARS-CoV-2感染、ポリメラーゼ連鎖反応増幅（PCR）または同様の特異性の技術により確認。
• -症状の発症、またはPCR陽性（いずれか早い方） 計画された血漿注入の7日（168時間）前。
• 65歳以上。
• すべての患者、または裁判官が任命した後見人は、司法能力のないことが認められた場合、インフォームド コンセントの文書に署名する必要があります。

除外基準:

• 65歳未満
• -症状の発症、またはPCR陽性（どちらか早い方）、計画された血漿注入の7日（168時間）以上前。
• 重度の認知症、またはその他の重大な併存疾患により、ベースラインの機能状態が深刻に悪化し、平均余命が 6 か月未満。
• 別の臨床試験または研究への参加。
• アモトサレンまたはソラレンに対するアレルギーの病歴 ドナーの選択と血漿交換

ドナーとプラズマフェレーシスの選択については、保健省の輸血安全科学委員会 (CCST) によって開発された最近の基準バージョン 2.0 - 2020 年 4 月 15 日「回復期の COVID-19 ドナーからプラズマを取得するための推奨事項」が採用されています。 ドナーは、SARS-CoV-2感染の最近の診断を除いて、献血の標準基準を満たし、さらに以下を満たします。

1. 治験のための寄付に関する特定のインフォームドコンセント文書に署名した。 試験が多施設化する場合、特定のケースに関与するセンターが明示的に同意しない限り、各センターによって募集されたドナーの血漿は、それに含まれる患者のために確保されます.
2. 過去 3 か月以内に SARS-CoV-2 に感染したことがあり、PCR または同様の特異性の技術によって確認された。
3. PCR による確認なしに軽度の感染を示したが、基準 7 を満たす症例が含まれる場合があります。

4. 両方の基準を満たす:

   1. 無症状で最低14日間
   2. 上気道におけるウイルス RNA の少なくとも 1 つのネガティブ PCR。
5. 先週コルチコステロイドを投与されていない。
6. -イムノアッセイまたは同様の信頼性による抗COVID-19免疫グロブリンG（IgG）抗体の存在。
7. 18 歳に達し、できれば 60 歳未満の方。提供者の一般的な状態が許せば、年齢範囲は 65 歳まで延長できると考えられますが、提供が取り消される場合があります。 .
8. 輸血を受けたことのない男性であることが望ましいです。
9. 提供者から採取した血漿は、可能な限り不活化処理または検疫を行います。
10. ドナーは、バスク自治コミュニティの輸血およびヒト組織のためのバスクセンターからの血漿の寄付に関する標準的なインフォームドコンセント文書に署名します。

INTERCEPT™ Blood System for Plasma は、血漿の不活性化に使用されます。 システムは amotosalen のソリューションを使用します。

研究の両群における介入治療 研究に含まれるすべての患者は、保健省によって確立されたガイドラインによって、またはオサキデッツァ総局、一瞬一瞬。

介入群での治療:

症状の発症から 168 時間以上以内に投与された、COVID 19 からの回復期ドナー血漿 300 cc の注入

対照群での治療:

研究を盲検化するには、対照群の血漿中に抗COVID抗体が存在しないことを保証するために、流行の開始前に取得された非回復期のドナー血漿の注入が必要です。

有害事象 (AA)、薬物有害反応 (ADR)、および重大な有害事象 (SAE) のモニタリング、記録、および伝達 血漿が投与された患者に発生する有害な医学的事象。治療、監視、記録、および報告されます。 医師は、患者がインフォームド コンセントに署名した時点から、研究内の患者の最後のフォローアップ訪問後 28 日が経過するまでに発生したすべての AE、ADR、および SAE を医療記録に記録する必要があります。 有害事象の評価：有資格の医師がすべての有害事象をその重症度に関して評価します。 観察された悪影響は、法律 (9 月 16 日の王室令 1088/2005、献血および輸血センターおよびサービスの技術的要件と最低条件を確立する) によって確立された通常のヘモビジランス手段によって伝達されます。 さらに、観察された副作用は、スペインの医薬品および健康製品庁に報告されます。

運用プロセス

• 血漿 (300 mL) の単回投与の免疫抗コロナ ウイルスかどうかは、対応するものに応じて注入されます。
• 協力スタッフは、Osabide に含まれる情報に基づいて Red Cap に初期データとフォローアップ データを入力するか、電話で患者と話し合って疑問点を明確にします。

ケースごとに収集する予測変数

研究登録時（血漿注入前）のベースラインデータ：

• SARS CoV 2感染の診断時の年齢
• セックス

• 関連疾患：

  • 高血圧症
  • 糖尿病
  • 脳血管疾患
  • 慢性閉塞性肺疾患 (COPD)
• 感染症 (COVID--19) の合併症による血漿注入前の入院 (Y/N)
• 分析的予後因子:
• 好中球
• リンパ球
• Dダイマー
• 尿素
• 乳酸脱水素酵素 (LDH)
• グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (GOT)
• グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (GPT)
• 総ビリルビン
• トロポニンT
• プロカルシトニン
• PCR
• フェリチン
• ケースコード
• WHOスケール血漿注入データ
• 注入日
• 注入反応 (Y/N)
• 注入反応のデータ（該当する場合）
• 免疫血漿の場合のドナー感染の期間
• 血漿タイプ (免疫; コントロール)

• 中和抗体価 各症例について収集する進化的変数 血漿注入後 +7、+14、+28、および +120 日 (入院または臨床的進展については 28 日、死亡については 120 日)

  • 日付（記録データの）
  • 血漿注入後7日目、14日目、28日目の臨床状況（WHOスケール）
  • 入院 (Y/N) 注入後 +7、+14、および +28 日目の分析プロファイル。
• 好中球
• リンパ球
• Dダイマー
• 尿素
• 乳酸脱水素酵素 (LDH)
• グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (GOT)
• グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (GPT)
• 総ビリルビン
• トロポニンT
• プロカルシトニン
• PCR
• フェリチンの最終データ (+28 日目、死亡率については +120 日目)
• データ日付
• 血漿に加えて、特定の抗COVID 19治療を受けました。
• 故人 (Y/N)
• あなたの場合の死亡日
• 入った（はい・いいえ）
• あなたの場合の記入日
• あなたの場合の退院日
• 退院の理由（治癒または改善、死亡、その他） データの分析 最初に、2 つの研究グループに関するデータの均質化が評価されます。 連続変数の平均を比較するための Wilcoxon のノンパラメトリック検定や、カテゴリ変数間の関連性を評価するためのカイ 2 乗検定 (またはフィッシャーの正確確率検定) などの古典的な統計検定が適用されます。

結果変数は次のとおりです。

1. 入院（血漿注入前に入院の適応がなかった患者のうち
2. 経過：血漿注入後7日目、14日目で病状の改善・安定・悪化。
3. 死亡率（院内および院外）
4. 血漿の合併症および/または悪影響。 入院の予測因子を決定するために、上記と同じ手順に従って、ポアソン回帰および/または負の二項モデルが開発されます。

すべての計算は SAS System v9.4 統計パッケージを使用して実行され、p<0.05 の場合に統計的有意性が考慮されます。