Werkzaamheid van de infusie van donorplasma bij COVID-19-infectie

Doelstellingen Primaire doelstellingen Het al dan niet beoordelen van de superioriteit van de infusie van anti-COVID-immuunplasma-infusie versus een placebo (niet-immuunplasma) bij patiënten ouder dan 65 jaar die onlangs zijn geïnfecteerd met het SARS CoV 2-coronavirus, om progressie naar ernstige vormen te voorkomen van de ziekte met ziekenhuisopname.

Secundaire doelstellingen Beoordelen of de interventie de klinische evolutie van de doelpatiënt verbetert.

• Verbetering van de ziekte wordt beschouwd als afname op de WHO-schaal.
• Verslechtering van de ziekte wordt beschouwd als een stijging van de WHO-schaal
• Het wordt als een stabiele ziekte beschouwd die gevallen waarin niet wordt voldaan aan de criteria voor verbetering of verslechtering van de ziekte.

Methodologie Opzet Prospectief, gerandomiseerd (1:1; experimentele groep: controlegroep), dubbelblind onderzoek, waarbij de artsen die de behandelingen voorschrijven en degenen die de resultaten beoordelen niet weten welke behandeling de patiënt krijgt.

Het herstellende plasma zal worden gecontrasteerd met vers ingevroren plasma, verkrijgbaar bij het Baskische Transfusie- en Weefselcentrum van de Baskische Autonome Gemeenschap (CVTTH), verkregen vóór 31/12/2019.

Steekproefomvang voor de hoofddoelstelling Om de steekproefomvang te berekenen, wordt aangenomen dat het ziekenhuisopnamepercentage in deze leeftijdsgroep 17% is, verkregen uit de Galdakao Hospital-database tijdens de tweede piek van de pandemie (van 15-06-2020 tot 9 /8/2020).

De volgende variabelen worden aangenomen:

• Er is slechts één experimentele arm
• Verhouding gevallen: controles: 1:1
• Aandeel in referentiegroep: >17%
• Aandeel in de interventiegroep: ≤ 5%
• Type I-fout (alfa): 5%
• Vermogen: 80%
• Verliesratio: 10%
• N referentiegroep: 100
• N interventiegroep: 100 Een alfarisico van 0,05 accepterend en een macht van 0,8 in een bilateraal contrast, er zijn 91 proefpersonen nodig in de eerste groep en 91 in de tweede om het verschil tussen twee proporties als statistisch significant te detecteren, wat voor groep 1 is verwacht dat het aandeel opgenomen patiënten meer dan 17 is in de controlegroep en 5% of minder in de interventiegroep, waarvoor, uitgaande van een verliespercentage van niet meer dan 10% in de follow-up, ten minste 100 patiënten in elke tak. De arcsinusbenadering is gebruikt.

Data-analyse en tussenonderzoek Voor de berekening van de resultaten wordt gebruik gemaakt van de applicatie Statistisch Analyse Systeem (SAS), waarmee zowel het verschil in de verhouding voor de doelstellingen, het relatieve risico als de statistische significantie wordt berekend.

Een eerste tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd na de invoer van 50% van de gevallen die nodig zijn voor ziekenhuisopname (93 gevallen zonder eerdere opname). In het geval dat er een statistisch significant verschil (p=0,05) is bereikt voor de immuunplasma-arm, zal de wijziging van de verdelingsverhouding van patiënten tussen beide armen (adaptieve studie) worden beoordeeld, of de studie indien dit het geval is. passend acht. In het geval dat significante onverwachte nadelige effecten worden waargenomen, zal de studie worden stopgezet.

Evenzo zal aan het einde van de studie een analyse van de variabelen die verband houden met het resultaat (prognostische gegevens bij diagnose) worden uitgevoerd, met behulp van meervoudige lineaire regressieanalyse.

Onderzoekspatiënten en plasmadonoren Patiënten van 65 jaar of ouder zullen worden opgenomen, gediagnosticeerd met SARS-CoV-2 coronavirusinfectie, waarbij niet meer dan 7 dagen zijn verstreken sinds het begin van de symptomen of diagnose tot plasma-infusie.

Inclusiecriteria:

• SARS-CoV-2-infectie, bevestigd door amplificatie van de polymerasekettingreactie (PCR) of een techniek met vergelijkbare specificiteit.
• Begin van de symptomen of positieve PCR (wat het eerst komt) binnen 7 dagen (168 uur) voorafgaand aan de geplande plasma-infusie.
• 65 jaar of ouder.
• Alle patiënten, of de door de rechter aangestelde voogd, in het geval van erkende gerechtelijke onbekwaamheid, moeten het document voor geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Minder dan 65 jaar
• Begin van de symptomen, of positieve PCR (wat het eerst komt), meer dan 7 dagen (168 uur) voorafgaand aan de geplande plasma-infusie.
• Ernstige dementie of andere significante comorbiditeit die een ernstige verslechtering van de functionele status bij aanvang veroorzaakt, met een levensverwachting van minder dan 6 maanden.
• Deelname aan een andere klinische proef of studie.
• Geschiedenis van allergie voor amotosalen of psoralens Donorselectie en plasmaferese

Voor de selectie van donoren en plasmaferese worden de recente criteria ontwikkeld door het Wetenschappelijk Comité voor Transfusieveiligheid (CCST) van het Ministerie van Volksgezondheid Versie 2.0 - 15 april 2020 "AANBEVELINGEN VOOR HET VERKRIJGEN VAN PLASMA VAN HERSTELENDE COVID-19-DONORS" overgenomen. Donors voldoen aan de standaardcriteria voor bloeddonatie, behalve de recente diagnose van SARS-CoV-2-infectie, en bovendien aan het volgende:

1. Ondertekende het specifieke geïnformeerde toestemmingsdocument voor donatie voor de proef. In het geval dat de studie multicenter wordt, zal het plasma van de donoren die door elk centrum worden aangeworven, worden gereserveerd voor de patiënten die erin zijn opgenomen, tenzij uitdrukkelijk overeengekomen door de betrokken centra voor specifieke gevallen.
2. In de afgelopen 3 maanden een SARS-CoV-2-infectie hebben gehad, bevestigd door PCR of een techniek met vergelijkbare specificiteit.
3. Die gevallen die een milde infectie hebben vertoond, zonder bevestiging door PCR, maar die voldoen aan criterium 7, kunnen worden opgenomen.

4. Voldoe aan beide criteria:

   1. Minimaal 14 dagen zonder symptomen
   2. Ten minste één negatieve PCR voor viraal RNA in de bovenste luchtwegen.
5. De afgelopen week geen corticosteroïden hebben gekregen.
6. Aanwezigheid van anti-COVID-19 immunoglobuline G (IgG) antilichamen door immunoassay of vergelijkbare betrouwbaarheid.
7. Degenen die de leeftijd van 18 jaar hebben bereikt en bij voorkeur jonger zijn dan 60 jaar, hoewel in het geval van deprovisioning wordt aangenomen dat de leeftijdscategorie kan worden uitgebreid tot 65 jaar, op voorwaarde dat de algemene toestand van de donor dit toelaat .
8. Bij voorkeur zijn het mannen die nog nooit een transfusie hebben gehad.
9. Het van de donor verkregen plasma wordt, waar mogelijk, onderworpen aan een inactiveringsbehandeling of quarantaine.
10. De donor ondertekent het standaard geïnformeerde toestemmingsdocument voor de donatie van plasma van het Baskische Centrum voor Transfusie en Menselijke Weefsels van de Baskische Autonome Gemeenschap.

Het INTERCEPT™-bloedsysteem voor plasma wordt gebruikt voor plasma-inactivatie. Het systeem maakt gebruik van een oplossing van amotosalen.

Interventiebehandelingen in beide takken van het onderzoek Alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen dezelfde standaardbehandeling krijgen die op elk moment passend wordt geacht, waarbij wordt begrepen dat standaardbehandeling op elk moment is vastgesteld door de richtlijnen die zijn opgesteld door het ministerie van Volksgezondheid of door de Osakidetza Directoraat, op elk moment.

Behandeling in de interventiegroep:

Infusie van 300 cc herstellend donorplasma van COVID 19, toegediend binnen meer dan 168 uur vanaf het begin van de symptomen

Behandeling in de controlegroep:

Om de studie blind te laten zijn, is de infusie van niet-herstellende donorplasma, verkregen vóór het begin van de epidemie, vereist om de afwezigheid van anti-COVID-antilichamen in het plasma van de controlegroep te garanderen.

Monitoring, registratie en communicatie van bijwerkingen (AA), bijwerkingen van geneesmiddelen (ADR) en ernstige bijwerkingen (SAE) Elke nadelige medische gebeurtenis die optreedt bij een patiënt aan wie het plasma is toegediend, hoewel er niet noodzakelijkerwijs een causaal verband mee bestaat behandeling, wordt gemonitord, geregistreerd en gerapporteerd. De arts moet in het medisch dossier alle bijwerkingen, bijwerkingen en SAE's opnemen die optreden vanaf het moment dat de patiënt de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend tot 28 dagen zijn verstreken na het laatste follow-upbezoek van de patiënt in het onderzoek. Evaluatie van bijwerkingen: een gekwalificeerde arts beoordeelt alle bijwerkingen op hun ernst. De waargenomen nadelige effecten zullen worden gecommuniceerd via de gebruikelijke hemovigilantiemiddelen die zijn vastgelegd in de wet (KONINKLIJK BESLUIT 1088/2005 van 16 september, waarin de technische vereisten en minimumvoorwaarden voor bloeddonatie- en transfusiecentra en -diensten zijn vastgesteld). Bovendien zullen de waargenomen bijwerkingen worden gerapporteerd aan het Spaanse Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten.

Bedrijfsproces

• Een enkele dosis plasma (300 ml) immuun anti-coronavirus of niet, afhankelijk van wat overeenkomt, zal worden toegediend.
• De samenwerkende medewerkers voeren de begin- en vervolggegevens in Red Cap in op basis van de informatie in Osabide, of door telefonisch met de patiënt te praten om eventuele twijfels op te helderen.

Prognostische variabelen die voor elk geval moeten worden verzameld

Basisgegevens bij aanvang van de studie (vóór plasma-infusie):

• Leeftijd bij diagnose van SARS CoV 2-infectie
• Seks

• Aanverwante ziekten:

  • Hypertensie
  • suikerziekte
  • Cerebrovasculaire aandoening
  • chronische obstructieve longziekte (COPD)
• Ziekenhuisopname voorafgaand aan plasma-infusie vanwege complicaties van infectie (COVID--19) (J/N)
• Analytische prognostische factoren:
• Neutrofielen
• Lymfocyten
• D-dimeren
• Ureum
• lactaatdehydrogenase (LDH)
• glutamaat oxaalacetaat transaminase (GOT)
• glutamaatpyruvaattransaminase (GPT)
• Totaal bilirubine
• Troponine T
• Procalcitonine
• PCR
• Ferritine
• Zaakcode
• WHO-schaal Plasma-infusiegegevens
• Datum van infusie
• Infusiereactie (J/N)
• Gegevens van de infusiereactie (indien van toepassing)
• Periode van donorinfectie in geval van immuunplasma
• Plasmatype (immuun; controle)

• Neutraliserende antilichaamtiter Evolutionaire variabelen die voor elk geval moeten worden verzameld Op dagen +7, +14, +28 en +120 na plasma-infusie (28 dagen voor ziekenhuisopname of klinische evolutie en 120 dagen voor mortaliteit)

  • Datum (van geregistreerde gegevens)
  • Klinische situatie (WHO-schaal) op de 7e, 14e en 28e dag na plasma-infusie
  • Opgenomen in het ziekenhuis (J/N) Analytisch profiel dagen +7, +14 en +28 na de infusie.
• Neutrofielen
• Lymfocyten
• D-dimeren
• Ureum
• lactaatdehydrogenase (LDH)
• glutamaat oxaalacetaat transaminase (GOT)
• glutamaatpyruvaattransaminase (GPT)
• Totaal bilirubine
• Troponine T
• Procalcitonine
• PCR
• Ferritin definitieve gegevens (dag +28; dag +120 voor mortaliteit)
• data afspraak
• Specifieke anti-COVID 19-behandeling ontvangen, naast plasma.
• Overleden (J/N)
• Datum van overlijden in uw geval
• Ingevoerd (J/N)
• Invoerdatum in uw geval
• Datum van ontslag in uw geval
• Reden van ontslag (genezen of verbeterd; overleden; andere) ANALYSE VAN GEGEVENS In eerste instantie zal de homogenisering van de gegevens die betrekking hebben op de twee onderzoeksgroepen worden geëvalueerd. Klassieke statistische tests zullen worden toegepast, zoals de niet-parametrische tests van Wilcoxon voor de vergelijking van gemiddelden van continue variabelen, evenals de Chi-kwadraat-test (of Fisher's exact-test) om de associatie tussen categorische variabelen te evalueren.

De resultaatvariabelen zijn:

1. Ziekenhuisopname (bij patiënten bij wie opname niet geïndiceerd was voorafgaand aan plasma-infusie
2. Klinisch beloop: Verbetering / stabiel / verslechtering van de ziekte op de 7e en 14e dag na plasma-infusie.
3. Sterfte (in het ziekenhuis en buiten het ziekenhuis)
4. Complicaties en/of bijwerkingen van plasma. Om de voorspellende factoren van ziekenhuisopname te bepalen, zullen Poisson-regressie en/of negatieve binominale modellen worden ontwikkeld volgens dezelfde procedure als hierboven vermeld.

Alle berekeningen worden uitgevoerd met het statistische pakket SAS System v9.4 en er wordt rekening gehouden met statistische significantie wanneer p<0,05.