输注供体血浆对 COVID-19 感染的疗效

目标 主要目标 评估抗 COVID 免疫血浆输注与安慰剂（非免疫血浆）输注对最近感染 SARS CoV 2 冠状病毒的 65 岁以上患者的优劣性，以防止进展为严重形式与入院的疾病。

次要目标 评估干预是否改善了目标患者的临床进展。

• 疾病的改善被认为是 WHO 等级的降低。
• 疾病恶化被认为是世界卫生组织规模的上升
• 那些不符合疾病改善或恶化标准的病例被认为是稳定的疾病。

方法设计 前瞻性、随机（1:1；实验组：对照组）、双盲研究，其中开出治疗处方的医生和评估结果的医生不知道患者接受的治疗。

恢复期血浆将与 2019 年 12 月 31 日之前在巴斯克自治区巴斯克输血和组织中心 (CVTTH) 提供的新鲜冷冻血浆进行对比。

主要目标的样本量 为了计算样本量，假设该年龄组的住院率为 17%，从大流行第二个高峰期（从 6/15/2020 到 9 /8/2020）。

假定以下变量：

• 只有一个实验臂
• 比例情况：控制：1:1
• 参照组比例：>17%
• 干预组比例：≤5%
• I 类错误（阿尔法）：5%
• 功率：80%
• 损失率：10%
• N 参照组：100
• N 干预组：100 在双边对比中接受 0.05 的 alpha 风险和 0.8 的功效，第一组需要 91 名受试者，第二组需要 91 名受试者才能检测到两个比例之间的差异具有统计学意义，对于第 1 组来说是预计入院患者的比例在对照组中超过 17 人，在干预组中为 5% 或以下，假设随访中失访的百分比不超过 10%，则至少有 100 名患者每个分支。 已使用反正弦近似值。

数据分析和中期研究 对于结果的计算，将使用统计分析系统 (SAS) 应用程序，计算目标比例的差异、相对风险及其统计显着性。

首次中期分析将在入院所需病例的 50%（93 例未入院病例）输入后进行。 如果免疫血浆组达到统计学显着差异 (p=0.05)，则将评估两组患者分配比率的修改（适应性研究），如果是这样则中断研究。 认为合适。 如果观察到显着的意外不良反应，研究将被终止。

同样，在研究结束时，将使用多元线性回归分析对与结果相关的变量（诊断时的预后数据）进行分析。

研究患者和血浆捐献者将包括 65 岁或以上的患者，诊断为 SARS-CoV-2 冠状病毒感染，其中自症状出现或诊断至血浆输注不超过 7 天。

纳入标准：

• SARS-CoV-2 感染，通过聚合酶链反应扩增 (PCR) 或类似特异性技术证实。
• 计划血浆输注前 7 天（168 小时）内出现症状或 PCR 阳性（以先到者为准）。
• 65 岁或以上。
• 所有患者或法官指定的监护人在公认无司法行为能力的情况下，必须签署知情同意书。

排除标准：

• 65岁以下
• 在计划输注血浆前 7 天（168 小时）以上出现症状或 PCR 阳性（以先到者为准）。
• 导致基线功能状态严重恶化的严重痴呆或其他重大合并症，预期寿命不到 6 个月。
• 参与另一项临床试验或研究。
• amotosalen 或补骨脂素过敏史供体选择和血浆置换

对于捐献者和血浆置换的选择，采用卫生部输血安全科学委员会（CCST）2020 年 4 月 15 日版本 2.0 制定的最新标准“从恢复期 COVID-19 捐献者获得血浆的建议”。 献血者将符合献血标准，除了最近诊断为 SARS-CoV-2 感染，此外还包括：

1. 签署具体的试验捐献知情同意书。 如果试验变成多中心，则每个中心招募的捐献者的血浆将保留给纳入的患者，除非特定病例涉及的中心明确同意。
2. 在过去 3 个月内感染过 SARS-CoV-2，并通过 PCR 或类似特异性技术得到证实。
3. 那些表现出轻度感染，未经 PCR 确认，但符合标准 7 的病例可能被包括在内。

4. 满足两个条件：

   1. 至少 14 天无症状
   2. 至少一次上呼吸道病毒 RNA PCR 阴性。
5. 上周未接受皮质类固醇。
6. 通过免疫测定或类似可靠性检测出抗 COVID-19 免疫球蛋白 G (IgG) 抗体。
7. 已满18周岁，最好在60周岁以下者，虽然在取消供养的情况下，认为年龄范围可以扩大到65周岁，但前提是供体的一般情况允许.
8. 他们最好是从未输过血的男性。
9. 从捐献者处获得的血浆将尽可能进行灭活处理或检疫。
10. 捐献者将签署标准知情同意书，用于捐献来自巴斯克自治区巴斯克输血和人体组织中心的血浆。

INTERCEPT™ 血浆血液系统用于血浆灭活。 该系统使用 amotosalen 溶液。

研究双臂的干预治疗 研究中包括的所有患者将接受相同的标准治疗，该治疗在任何时候都被认为是适当的，理解为卫生部制定的指南随时制定的标准治疗，或Osakidetza 理事会，每时每刻。

干预组治疗：

在出现症状后超过 168 小时内输注 300 cc 来自 COVID 19 的恢复期供体血浆

对照组治疗：

对于盲法研究，需要输注在流行病开始前获得的非恢复期供体血浆，以保证对照组血浆中不存在抗 COVID 抗体。

不良事件 (AA)、药物不良反应 (ADR) 和严重不良事件 (SAE) 的监测、记录和沟通治疗，将被监测、记录和报告。 医生必须在病历中记录从患者签署知情同意书到患者在研究中最后一次随访后 28 天发生的所有 AE、ADR 和 SAE。 不良事件的评估：合格的医生将评估所有不良事件的严重程度。 观察到的不良反应将通过法律规定的常规血液警戒手段进行通报（9 月 16 日皇家法令 1088/2005，该法令规定了献血和输血中心及服务的技术要求和最低条件）。 此外，观察到的不良反应将报告给西班牙药品和保健产品局。

操作流程

• 单剂量血浆（300 毫升）免疫抗冠状病毒与否，取决于将输注什么。
• 合作人员将根据Osabide中包含的信息将初始和后续数据输入Red Cap，或通过电话与患者交谈以澄清任何疑问。

为每个病例收集的预后变量

研究开始时的基线数据（血浆输注前）：

• 诊断 SARS CoV 2 感染时的年龄
• 性别

• 相关疾病：

  • 高血压
  • 糖尿病
  • 脑血管疾病
  • 慢性阻塞性肺疾病 (COPD)
• 因感染并发症 (COVID--19) 在血浆输注前入院 (Y/N)
• 分析性预后因素：
• 中性粒细胞
• 淋巴细胞
• D-二聚体
• 尿素
• 乳酸脱氢酶 (LDH)
• 谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (GOT)
• 谷氨酸-丙酮酸转氨酶 (GPT)
• 总胆红素
• 肌钙蛋白T
• 降钙素原
• 聚合酶链反应
• 铁蛋白
• 案例代码
• WHO 血浆输注数据分级
• 输液日期
• 输注反应（是/否）
• 输液反应数据（如适用）
• 免疫血浆情况下的供体感染期
• 血浆类型（免疫；对照）

• 中和抗体滴度 为每个病例收集的进化变量 在血浆输注后 +7、+14、+28 和 +120 天（入院或临床进化为 28 天，死亡率为 120 天）

  • 日期（记录数据）
  • 输注血浆后第7、14、28天临床情况（WHO量表）
  • 入院（是/否）输注后 +7、+14 和 +28 天的分析概况。
• 中性粒细胞
• 淋巴细胞
• D-二聚体
• 尿素
• 乳酸脱氢酶 (LDH)
• 谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (GOT)
• 谷氨酸-丙酮酸转氨酶 (GPT)
• 总胆红素
• 肌钙蛋白T
• 降钙素原
• 聚合酶链反应
• 铁蛋白最终数据（第 +28 天；死亡率第 +120 天）
• 数据日期
• 除血浆外，还接受了特定的抗 COVID 19 治疗。
• 已故（是/否）
• 你的死亡日期
• 已输入（是/否）
• 您案件的入境日期
• 您的出院日期
• 出院原因（痊愈或好转；死亡；其他） 数据分析 首先，将评估两组研究数据的同质化。 将应用经典统计检验，例如用于比较连续变量均值的 Wilcoxon 非参数检验，以及用于评估分类变量之间关联的卡方检验（或 Fisher 精确检验）。

结果变量是：

1. 入院（在血浆输注前没有入院指征的患者中
2. 临床病程：输注血浆后第7、14天病情好转/稳定/恶化。
3. 死亡率（院内和院外）
4. 血浆的并发症和/或副作用。 为确定入院的预测因素，将按照上述相同程序开发泊松回归和/或负二项式模型。

所有计算都将使用 SAS System v9.4 统计包进行，当 p<0.05 时将考虑统计显着性。